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823重症肌无力诊断和治疗中国专家共

重症肌无力(myastheniagravis,MG)是指主要由乙酰胆碱受体抗体介导、细胞免疫依赖、补体参与、主要累及神经肌肉接头突触后膜乙酰胆碱受体的获得性自身免疫性疾病。其发病原因包括自身免疫、被动免疫及药源性(如D-青霉胺等)因素等。MG在各个年龄阶段均可发病。在40岁之前,女性发病率高于男性,在40~50岁之间男女发病率相当,在50岁之后,男性发病率略高于女性。

1 临床表现和分类

1.1临床表现

某些特定的横纹肌群表现出具有波动性和易疲劳性的肌无力症状,眼外肌受累最常见,晨轻暮重,活动后加重,休息后可缓解。

眼外肌无力所致非对称性上睑下垂和/或双眼复视是MG最常见的首发症状,可以见于80%以上的MG患者。面肌受累可致鼓腮漏气、眼睑闭合不全、鼻唇沟变浅、苦笑或呈面具样面容。咀嚼肌受累可致咀嚼困难。咽喉肌受累可以出现构音障碍、吞咽困难、鼻音、饮水呛咳及声音嘶哑等。颈部肌肉受累以屈肌为著。肢体各组肌群均可出现肌无力症状,以近端为著。呼吸肌无力可以导致呼吸困难、皮肤黏膜发绀等。

1.2 临床分类

改良Osserman分型

Ⅰ型:眼肌型,病变仅局限于眼外肌,两年之内其他肌群不受累。

Ⅱ型:全身型,有一组以上肌群受累。

(1)ⅡA型:轻度全身型,四肢肌群轻度受累,伴或不伴眼外肌受累,通常无咀嚼、吞咽和构音障碍,生活能自理。

(2)ⅡB型:中度全身型,四肢肌群中度受累,伴或不伴眼外肌受累,通常有咀嚼、吞咽和构音困难,生活自理困难。

Ⅲ型:重度激进型,起病急、进展快,发病数周或数月内即可累及咽喉肌,半年内累及呼吸肌,伴或不伴眼外肌受累,生活不能自理。

Ⅳ型:迟发重度型,隐袭起病,缓慢进展,开始表现为Ⅰ、ⅡA、ⅡB型,两年内逐渐发展至累及呼吸肌。

Ⅴ型:肌萎缩型,起病半年内可出现骨骼肌萎缩。

2 实验室检查

2.1 药理实验使用甲基硫酸新斯的明试验时,成人肌肉注射1~1.5mg,可同时肌肉注射阿托品0.5mg,以消除其M型胆碱样不良反应。记录1次单项肌力情况,注射后每10min记录1次,持续记录60min。以改善最显著时的单项绝对分数,依照公式计算相对评分作为试验结果判定值。相对评分=试验前该项记录评分-注射后每次记录评分)/试验前该项记录评分×%。其中<25%为阴性,25%~60%为可疑阳性,≥60%为阳性。

2.2 电生理检查

2.2.1 低频重复神经电刺激(RNS):指采用低频(2~5Hz)超强重复电刺激神经干,在相应肌肉记录复合肌肉动作电位。 与突触前膜病变鉴别时需要进行高频RNS(10~20Hz)检测,结果判断主要依据波幅递增的程度,递增%以上为异常,称为波幅递增。

2.2.2单纤维肌电图(SFEMG):使用特殊的单纤维针电极通过测定“颤抖”来检测神经-肌肉传递功能,“颤抖”通常持续15~35μs,超过55μs为“颤抖增宽”,如果针对一块肌肉记录的20个“颤抖”中有2个或2个以上大于55μs则为异常。检测过程中出现阻滞也判断为异常。SFEMG并非常规的检测手段,因其敏感性较高,主要用于眼肌型MG、临床怀疑MG及RNS未见异常的患者。

2.3血清学检查

2.3.1乙酰胆碱受体抗体(AChRAb):为诊断MG自身免疫疾病的特异性抗体,约50%~60%的单纯眼肌型MG患者外周血中可以检测到AChRAb,约80%~90%的全身型MG患者血中可以检测到AChRAb。该抗体检测阴性者不能排除MG的诊断。

2.3.2抗骨骼肌特异性受体酪氨酸激酶(抗-MuSK)抗体:在部分AChRAb阴性的全身型MG患者血中可检测到抗-MuSK抗体。

2.3.3抗横纹肌抗体:包括抗titin抗体、抗RyR抗体等。对MG诊断无直接帮助,可以作为筛查胸腺瘤的标志物。

2.4胸腺影像学检查

约20%~25%的MG患者伴有胸腺瘤。

3诊断与鉴别诊断

3.1诊断依据 

(1)临床特征:某些特定的横纹肌群肌力表现出波动性和易疲劳性,通常以眼外肌受累最常见,肌无力症状晨轻暮重,持续活动后加重,经休息后缓解。

(2)药理学特征:肌肉注射胆碱酯酶抑制剂甲基硫酸新斯的明后,以改善最显著时的单项绝对分数计算相对评分,各单项相对评分中有1项阳性者,即为新斯的明试验阳性。

(3)电生理学特征:低频RNS检查发现波幅递减10%以上;SFEMG测定的“颤抖”增宽,伴有或不伴有阻滞。

(4)血清学特征:可检测到AChRAb或抗-MuSK抗体。

  在MG临床特征的基础上,具备药理学特征和/或神经电生理学,以及血清学特征,可确定诊断。

3.2诊断分析步骤

(1)确定MG诊断、分清类型,识别危象类型;

(2)明确胸腺病理性质,区别胸腺增生与肿瘤,并进一步区别良性与恶性肿瘤;

(3)明确是否伴随其他疾病,如甲状腺功能亢进、类风湿性关节炎、溶血性贫血等。

3.3鉴别诊断 

3.3.1眼肌型MG的鉴别诊断:具体见表2。

3.3.2全身型MG的鉴别诊断:具体见表3。

4治疗

4.1治疗方法 

4.1.1胆碱酯酶抑制剂治疗:此类药物是治疗所有类型MG的一线药物,用于改善临床症状(表4)。其使用剂量应个体化,一般应配合其他免疫抑制药物联合治疗,其中溴吡斯的明是最常用的胆碱酯酶抑制剂。不良反应包括:恶心、腹泻、胃肠痉挛、心动过缓和呼吸道分泌物增多。国内一般最大剂量为mg/d。

4.1.2免疫抑制药物治疗:

(1)糖皮质激素:此类药物是治疗MG的一线药物,可以使70%~80%的MG患者得到显著改善。其使用方法为:醋酸泼尼松按体质量0.5~1mg/(kg·d)晨顿服;或20mg/d晨顿服,每3d增加5mg直至足量,通常2周内起效,6~8周效果最为显著。视病情变化调整药物剂量,如病情稳定并趋好转,可维持4~16周后逐渐减量。如病情危重,在经过良好医患沟通并做好充分机械通气准备下,可使用糖皮质激素冲击治疗。

(2)硫唑嘌呤:此药是治疗成年全身型MG的一线药物,使用过程中逐渐加量,多于使用后3~6个月起效,1~2年后达到全效,可以使70%~90%的MG患者病情得到改善。成人按体质量2~3mg/(kg·d),分2~3次口服,如无严重和/或不可耐受的不良反应,可长期服用。通常从半量开始服药,7~10d后复查血常规和肝功能,如结果正常可加到足量。

(3)环孢素:此药是治疗成年全身型MG的二线药物,通常使用后3~6个月起效,主要用于糖皮质激素或硫唑嘌呤因不良反应不能坚持用药的MG患者,可以显著改善肌无力症状,并降低血中AChRAb滴度。

(4)他克莫司(FK):此药是治疗成年全身型MG的二线药物,可试用于临床症状控制不好,特别是RyR抗体阳性的MG患者。

(5)环磷酰胺:用于其他免疫抑制药物治疗无效的难治性MG患者及胸腺瘤伴MG的患者。

(6)其他:抗人CD20单克隆抗体可试用于糖皮质激素和传统免疫抑制药物治疗无效的MG患者(Ⅳ类证据),特别是抗-MuSK抗体阳性的MG患者。

目前国内外应用的免疫抑制药物还有甲氨蝶呤和霉酚酸酯等,但其在MG患者中的治疗作用未经明确证实。如果免疫抑制剂对肝、肾功能,血和尿常规影响较大或出现不可耐受的不良反应时,则应停用或选用其他药物。

4.1.3静脉注射用丙种球蛋白:此疗法主要用于病情急性进展、胸腺手术术前准备的MG患者,可与起效较慢的免疫抑制药物或可能诱发肌无力危象的大剂量糖皮质激素联合使用,多于使用后5~10左右起效,作用可持续2个月左右。与血浆置换疗效相同但不良反应更小(A级推荐,Ⅰ类证据)。在病情稳定的中、重度MG患者中重复使用并不能增加疗效或减少糖皮质激素的使用量(Ⅰ类证据)。

4.1.4血浆置换:此疗法使用适应证与静脉注射丙种球蛋白相同(B级推荐,Ⅳ类证据),长期重复使用并不能增加远期疗效(B级推荐,Ⅰ类证据)。

4.1.5胸腺摘除手术:疑为胸腺瘤的MG患者应行胸腺摘除手术,早期手术治疗可以降低肿瘤浸润和扩散的风险,MG患者的病情可得到改善。

4.1.6胸腺放射治疗:随着放射治疗设备改进,治疗技术日益成熟,MG胸腺放射治疗重新受到重视。此疗法适用于胸腺增生,药物疗效不佳,浸润性胸腺瘤不能手术、未完全切除或术后复发的患者。

4.1.7其他:进行呼吸肌训练,对轻型MG患者中进行力量锻炼,可以改善肌力(C级推荐,Ⅲ类证据)。建议患者控制体重、适当限制日常活动、注射季节性流感疫苗等均有益于病情控制。

4.2治疗方法的选择

4.2.1不同类型MG的治疗选择和注意事项

(1)单纯眼肌型MG:患者病初可使用胆碱酯酶抑制剂治疗,剂量应个体化,如果疗效不佳可考虑联合应用糖皮质激素或甲泼尼龙冲击治疗。

(2)全身型MG:只要胆碱酯酶抑制剂不足以完全改善症状,就需要在应用胆碱酯酶抑制剂的基础上,联合使用糖皮质激素、硫唑嘌呤、环磷酰胺、甲氨蝶呤或环孢素等免疫抑制剂治疗。

(3)MG危象:MG患者呼吸肌功能受累导致严重呼吸困难状态,危及生命者,应积极行人工辅助呼吸,包括正压呼吸、气管插管和气管切开,行动脉血气分析监测血氧饱和度和二氧化碳分压等,并进一步判断MG危象的性质。如为肌无力危象,应酌情增加胆碱酯酶抑制剂剂量,直到安全剂量范围内肌无力症状改善满意为止;如不能获得满意疗效时可考虑进行甲泼尼龙冲击治疗;部分MG患者还可考虑同时应用血浆置换或大剂量丙种球蛋白冲击治疗。如为胆碱能危象,应尽快减少胆碱酯酶抑制剂剂量或停用。若血气分析发现患者已经发生呼吸衰竭(Ⅰ型或Ⅱ型均可见)或发现不能保持气道畅通,应该及时行气管插管,考虑给予正压通气,停用胆碱酯酶抑制剂,并给予甲泼尼龙冲击治疗、血浆置换或静脉注射免疫球蛋白治疗。

4.2.2特殊人群的MG患者药物选择

(1)暂时性新生儿MG:

(2)婴幼儿MG患者:

(3)老年MG:在药物治疗过程中应注意患者是否有骨质疏松、糖尿病、高血压、动脉粥样硬化及心动过缓等情况。

(4)妊娠期MG:MG患者怀孕后对症状有何影响目前尚无明确定论。怀孕期间使用胆碱酯酶抑制剂和糖皮质激素较为安全,其他免疫抑制药物有可能影响胚胎的正常发育,应在怀孕前停用。

(5)抗MuSK抗体阳性的MG患者:

(6)MG患者合并其他疾病:

4.2.3药物治疗中的注意事项

MG患者应慎用的药物包括:部分激素类药物(如糖皮质激素、甲状腺素等),部分抗感染药物(如氨基糖甙类抗生素等以及两性霉素等抗真菌药物),部分心血管药物(如利多卡因、奎尼丁、β受体阻滞剂、维拉帕米等),部分抗癫痫药物(如苯妥英钠、乙琥胺等),部分抗精神病药物(如氯丙嗪、碳酸锂、地西泮、氯硝西泮等),部分麻醉药物(如吗啡、哌替啶等),部分抗风湿药物(如青霉胺、氯喹等)。

其他注意事项包括:禁用肥皂水灌肠;注意休息、保暖;避免劳累、受凉、感冒、情绪波动等情况。

5 预后

  眼肌型MG患者中10%~20%可以自愈,20%~30%始终局限于眼外肌,其余50%~70%绝大多数(>85%)可能在起病3年内逐渐累及延髓和肢体肌肉,发展成全身型MG。

在广泛使用免疫抑制药物治疗之前,MG的死亡率(包括直接死于MG及其并发症)高达30%,随着机械通气、重症监护技术以及免疫治疗的发展,目前死亡率已降至5%以下。

〔本资料由朱明恕主任医师根据《重症肌无力诊断和治疗中国专家共识》()编写〕

(本共识刊登于《中国神经免疫学和神经病学杂志》年第6期。如欲全面详尽了解,请看全文)

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长按







































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