翻译黄宏宇校对李敏
摘要
背景
在接受机械通气的急性呼吸窘迫综合征（ARDS）患者中，早期连续应用神经肌肉阻滞剂的的益处目前仍不明。
方法
我们将中-重度ARDS患者(定义为：呼气末正压PEEP=8cmH2O时氧合指数mmHg)随机分为48小时连续输注顺式阿曲库铵并深度镇静组（干预组）及常规治疗不使用神经肌肉阻滞剂并浅镇静组（对照组）。两组均采用相同的机械通气策略，包括高PEEP策略。研究的主要终点是90天住院全因死亡率。
结果
试验因第二次中期分析显示无效而终止。我们共纳入发病早期的中-重度ARDS患者名(中位数，发病后7.6hr)。在随机分组后的头48hr内，干预组名患者中的名(97.4%)开始持续输注顺式阿曲库铵(中位输注持续时间47.8hr；中位剂量mg)；对照组名患者中86名(17.0%)接受神经肌肉阻滞剂(中位剂量38mg)。90天时干预组例(42.5%)和对照组例(42.8%)在院死亡(组间差异?0.3%；95%可信区间?6.4~5.9；P=0.93)。干预组患者住院期间活动量低于对照组且心血管不良事件更多。两组在3个月、6个月和12个月的终点比较没有一致性差异。
结论
在使用高PEEP策略治疗的中-重度ARDS患者中，早期并持续接受续顺式阿曲库铵输注的患者和那些接受常规方法治疗且镇静深度较浅的患者90天住院全因死亡率没有显著差异。
急性呼吸窘迫综合征(ARDS)是一种炎症性肺损伤导致的呼吸衰竭，表现为：低氧血症、肺顺应性降低、胸片显示肺部渗出增多。ARDS患者的机械通气策略已被证明可影响患者生存率及ICU后临床结局。例如：神经肌肉阻滞可以减少人-机对抗、呼吸做功和减少肺泡渗出，ARDS患者可以从这些结果中获益。然而，长期使用神经肌肉阻滞剂却与随后的肌无力相关。迄今为止最大的多中心研究(ARDSetCurarizationSystematique[ACURASYS]实验)是在10年前进行的，自那时起ICU的治疗策略就发生了变化。该实验研究人员报告说，中-重度ARDS患者(定义为：PEEP≥5cmH2O时PaO2/FiO2mmHg)，早期给予48小时的神经肌肉阻滞的治疗策略较深度镇静而未常规进行神经肌肉阻滞治疗者死亡率低。虽然有这些令人鼓舞的结果，早期肌松治疗仍未被广泛应用且在当前的指南中也仅是弱推荐。这可能是因为缺乏神经肌肉阻滞和深度镇静治疗与当前倾向于较浅镇静目标的临床治疗相比较的研究；以及关于神经肌肉阻滞治疗对神经肌肉功能及其他长期结果的影响的数据十分有限。此外，神经肌肉阻滞治疗需要深度镇静，这本身就可能导致负面结果。
国家心、肺和血液研究所(NHLBI)的急性肺损伤的预防与早期治疗(PETAL)临床试验网络设计了早期神经肌肉阻滞(ROSE)实验——这是一项针对中-重度ARDS患者的多中心、非盲、随机试验，以比较早期神经肌肉阻滞、深度镇静治疗策略与浅镇静、常规治疗策略的有效性和安全性。我们假设早期使用神经肌肉阻滞治疗策略组90天住院全因死亡率将低于常规治疗组。
方法
试验设计
我们设计ROSE实验的一些元素与ACURASYS试验一致。相同点包括：使用相同剂量及疗程的同种神经阻滞剂（顺式阿曲库铵）。二者区别的关键点在于：我们使用接受当前临床推荐的浅镇静目标的治疗策略者为对照组。为了最大限度地减少干预中潜在的偏倚，我们在方案中规范了涉及高PEEP策略的机械通气流程及保守的液体管理。为了发现晚期后遗症的潜在差异，对分组情况不知情的评估者在随机分组后的3、6、12个月随访生存的患者或他们的监护人。在数据分析之前，我们公布了该实验流程，并向NHLBI提交了统计分析计划(可在nejm.org上查阅全文)。
患者
我们纳入经气管插管接受机械通气并满足以下标准且小于48hr的患者：1、PEEP≥8cmH2O，PaO2/FiO2mmHg；2、胸部X线片或CT检查中双肺阴影且不能以积液、肺塌陷或结节解释；3、不能以心力衰竭或液体超载解释的呼吸衰竭。如果无法获得动脉血气分析结果，PaO2则根据脉搏血氧饱和度(SpO2)来推断，并用于估计PEEP≥8cmH2O的氧合指数。
随机化与治疗
我们按1：1的比例随机分配患者至干预组（接受48hr连续神经肌肉阻滞、深镇静）和对照组（无使用神经肌肉阻滞剂的常规治疗、浅镇静)。干预组患者在随机化前未接受深度镇静治疗，而在随机化后4hr内进行深度镇静。该组患者给予首剂15mg，维持量为37.5mg/hr的顺式阿曲库铵静脉注射，连续输注48hr。虽然治疗师并未设盲，我们选择不依据周围神经刺激的方法来调整神经肌肉阻滞剂的剂量，目的在于重复ACURASYS试验中的剂量方案，同时有利于增加实验依从性。若患者达到机械通气脱机标准(FiO2≤0.40，PEEP≤8cmH2O)且至少维持12小时，则可提前停用神经肌肉阻滞剂。我们推荐对照组中使用浅镇静（浅镇静定义为：RASS评分0或?1分，Riker镇静-躁动评分3-4分或Ramsay镇静评分2-3分）。
实验过程
所有患者在随机化后2hr内接受小潮气量通气策略，高PEEP通气策略最长可至随机化后第5天。在潮气量小、限制液体量、增加呼吸频率后，若在临床医生怀疑高PEEP导致低氧加重、低血压、导致平台压过高(30cmH2O)或酸血症(pH7.15)时我们允许降低PEEP水平。若出现气胸或存在高气压伤风险，也允许降低PEEP水平。虽然根据现有的证据我们推荐在诊断ARDS后至少等待12小时再进行俯卧位治疗并避免自行决定使用神经肌肉阻滞剂，但是否给予俯卧位治疗仍由临床医生进行决策。两组患者若有符合预先设定的标准者，允许使用20mg顺式阿曲库铵单次静脉注射（详见补充附录）。在48hr的试验干预期之后，关于是否继续使用神经肌肉阻滞及相关药物的选择，均由临床医生自行决定。为了便于比较，我们以顺式阿曲库铵等效剂量报告神经肌肉阻滞的使用剂量。
主要终点
主要终点是90天内住院全因死亡率(住院医院住院的时医院的住院时间，其中包括在长期急性护理设施中的住院时间)。次要终点是器官功能障碍（SOFA评分)、28天住院死亡率、无器官功能障碍的天数、非ICU住院天数、无机械通气天数及入院第28天时已出院的天数。在3、6、12个月评估的终点是生存、残疾、与健康相关的生活质量，患者报告的健康、疼痛干扰与创伤后应激、认知功能和返回工作的情况。安全相关终点包括对镇静记忆(以修改的Brice问卷评估)，28天内ICU获得性肌无力[根据医学研究委员会量表进行评估，其中包括身体两侧6个肌群及肌力评分，总共12个肌群；每一肌群评分范围为0-5分(没有观察到运动—肌肉收缩正常可完全对抗阻力)，总分0-60分]，活受限情况[据ICU活动量表评估；评分范围从0-10（无运动-无帮助行走)]、新发心房颤动或室上性心动过速、气压伤和研究人员报告的其他不良事件。我们不能保证实验终点评估时院内评估员不知晓分组，但所有出院后各随访终点都由不知晓分组试验人员进行评估。
结果
患者
年1月至年4月，我们对美国48家医院的名患者进行了筛查，初步分析中纳入名患者(图1)。在第二次中期分析之后，数据和安全监测委员会作出停止该次无效试验的决定；NHLBI和PETAL委员会批准该决定。入组前最常见的排除原因是氧合指数（PaO2:FiO2）的改善(n=)。筛查后最常见的排除原因是先前接受过神经肌肉阻滞治疗(例)。纳入的患者随机分配至干预组（n=）、对照组（n=）。对比两组的基线特征相似(表1和补充附录中表S1)。患者在诊断为中-重度ARDS后入选的平均时间为7.6hr(四分位数区间，3.7-15.6)；9.3%的患者(n=94)入组时符合氧合指数要求(补充附录中的表S2)。
图1.病人筛查、登记和随访。
患者可能符合不只一项排除标准。2名患者重复2次随机分为对照组。无患者失访。NMB：神经肌肉阻滞，PaO2：FiO2：动脉氧分压与吸入氧浓度的比值。
表1：患者基线
*：正负值为均值±SD。除从纳入试验到随机化的时间(P=0.)和纳入时是否合并休克(P=0.05)外，组间比较均无显著性差异(P=0.05)。由于数据四舍五入，百分比无法总计为%。IQR表示四分位数范围。
?：性别和医院记录或近亲提供的信息确定。
?：急性生理、年龄和慢性健康评估(APACHEIII)评分，分值为0到分，评分越高提示病情越严重。干预组例和对照组例接受了APACHEIII评分。
§：序贯器官衰竭评分(SOFA评分)，评估内容包括5个器官/系统(呼吸、心血管、血液学、胃肠和肾脏；未评估神经系统)，每个器官的评分0-4分，总分0-20分，得分越高提示器官功能障碍越严重。对照组中1名患者未进行SOFA评分。
?：干预组例、对照组例患者进行潮气量监测。
‖：干预组例、对照组例进行吸入氧浓度(FiO2)测定。
**：干预组例、对照组例进行吸气平台压测定。
??：干预组例、对照组例呼气末正压(PEEP)测定。
??：干预组例，对照组例，监测氧合指数(PaO2：FiO2)。FiO2值为随机化前24小时内、最接近随机化时所记录的值。
§§：若无法获得随机化时动脉血气分析的结果，则可以通过末梢血氧饱和度推断氧合指数。
神经肌肉阻滞、镇静和其他治疗措施
干预组名患者（97.4%）接受顺式阿曲库铵注射，随机化后开始注射时间(±SD)为1.9±1.4hr。顺式阿曲库铵输注超过48hr者中位数为47.8hr(四分位数区间，43.8～48.0)，累积剂量中位数mg(四分位数区间，～)。此外，由于临床指标改善，74名（14.8%）患者提早停用顺式阿曲库铵。对照组中，86名（17.0%）患者在最初48hr内接受一种神经肌肉阻滞剂治疗，其中位剂量为38mg(四分位数区间，14～)。在48hr干预期内和实验第3天，干预组患者的镇静深度较对照组深(图2)。在起始24hr内，干预组患者对PEEP的需求低于对照组(组间差异，?0.9cmH2O；95%可信区间[CI]，?1.5～?0.4)。在起始24hr和第二个24hr内，干预组患者的分钟通气量也较低(第1天组间的差异为-0.7L/min[95%CI，?1.1～?0.2]，第2天为-0.8L/min([95%CI，?1.2～?0.4])，FiO2需求也较低(第1天和第2天的组间差异均为?0.04[95%CI，?0.06至?0.02])，但干预组需要更高的驱动压[组间差异第1天为0.7cmH20[95%CI，0.0～1.3]，第2天为0.8cmH20[95%CI,0.1～1.5)]。然而，从第1天到第7天两组的PaO2:FiO2差异没有统计学意义。ARDS早期入组和稍晚入组的患者氧合改善情况相仿。自第1天到第7天，PEEP及FiO2的设定对实验设计的依从性好，对机械通气指南推荐的小潮气量通气(≤6.5ml/kg，理想体重)的遵从率在80.1%到87.5%之间，对低平台压(≤30cmH2O)的推荐的遵从率在85.6%到90.8%之间；实验组入组第2天液体平衡中位数为ml(四分位数区间，?～)，第3天为?ml(四分位数区间，?～)，试验组与对照组间对比无差异。
图2：神经肌肉阻滞和镇静。
A组显示了接受持续神经肌肉阻滞的患者的平均百分比，B组显示了在试验的第一周内处于轻度镇静状态的患者的平均百分比。轻度镇静的定义是RASS评分为0或?1。I表示标准误。
图3：随机化后90天内存活至出院患者的比例及存活出院的患者比例。
医院住院及转到其他医疗机构的时间。
主要终点
在第90天随访时，干预组有名患者(42.5%)、对照组有名患者(42.8%)在住院期间死亡(组间差异，?0.3%；95%CI，?6.4～5.9；P=0.93)(图3和表2)。在ARDS严重程度、ARDS持续时间或既往神经肌肉阻滞使用方面，各组之间的治疗交互作用并不显著。除了治疗分配与患者种族之间的交互作用(P=0.02)外，其他方面没有明显的交互作用。
次要终点
在实验第28天时，两组患者住院死亡率、无机械通气天数、非ICU住院天数或非住院天数方面没有差异(表2)。第1天和第2天SOFA的心血管系统评分干预组均高于对照组(组间差异分别为0.2、0.3；95%CI分别为0.1～0.4、0.1～0.5)；此后两组SOFA心血管系统的评分及SOFA总分对比均无差异。在48hr干预期内及后续28天治疗期间内，两组接受的辅助治疗相似(组间差异分别为0.7%、1.2%；95%CI分别为?4.0～5.5、?4.2～6.6)。所有患者中共15.8%的患者(n=)接受俯卧位治疗，干预组及对照组接受俯卧位的患者比例相似(组间差异为1.9%；95%CI，?2.6～6.4)。对照组接受俯卧位的75名患者中，56%(n=42)俯卧位时未同时给予神经肌肉阻滞。两组的糖皮质激素使用情况无差异，1年平均估计死亡率(±SE)也无差异(干预组为51.1±2.2%，对照组为51.1±2.2%)。干预组与对照组患者在3、6和12个月的患者报告结果相似。报告内容包括健康相关评分和健康相关受限情况，如残疾、认知功能、疼痛以及类似创伤后应激。
表2:终点
*：正负数值为±SD（另有说明者除外）。ICU为重症监护病房，SVT为室上性心动过速。
?：包括所有在随机化后出院前至实验第90天在任何卫生保健设施发生的死亡。91天时在医疗机构的病人被认为是存活的。此类别中的正负值为标准错误。
?：若院内死亡发生在第29天之前，无机械通气天数和28天非住院天数均认为是0。
§：医学研究委员会(MRC)量表用于评估身体两侧各6个肌群的肌力。干预组例在第7天行MRC评分、47例在28天进行评分；对照组例在第7天，51例在第28天进行MRC评分。
?：组间的差异为MRC评分的差异。
‖：ICU获得性肌无力定义为：完整评估12个肌群时MRC48分或评估7个以上肌群时肌群平均MRC4分。
**：参与者可能有超过1个不良事件。虽然两组的死亡率都很高，但除1例死于完全心脏传导阻滞和难治性休克的病例被认为可能与顺式阿曲库铵有关外，各中心没有报告其他很可能或肯定与顺式阿曲库铵或实验方案中的其他流程相关的死亡。
安全性及不良事件
虽然干预组与对照组的死亡率都很高，但只有一例死亡被认为可能与顺式阿曲库铵有关，没有任何死亡被认为几乎肯定或肯定与顺式阿曲库铵有关。并且在48hr干预期内或至实验96hr时两组死亡患者的百分比对比无组间差异。肌松过程知晓的发生并不常见且组间比较也无差别。对照组患者实验开始后6天内的平均活动量较高。两组患者ICU获得性肌无力的发生率对比无差异，但许多患者(51.2%～67.5%)无法完成每周一次的院内肌力评估。虽然两组患者新发房颤和室上性心动过速的发生率无差异，但干预组较对照组报告的严重心血管事件更多(14例：4例；P=0.02)。对比气胸和整体气压伤的发生率也无组间差异。
讨论
在纳入诊断为中-重度ARDS的危重患者的临床队列研究中，早期、连续的给予神经肌肉阻滞剂并维持深镇静的治疗方案与常规治疗并维持浅镇静的治疗方案相比死亡率并无明显降低。这项试验高度依从实验设计，包括的尽量减少交叉使用神经肌肉阻滞及依照推荐的通气策略和液体管理策略进行管理。对ARDS的严重程度和持续时间以及对即往使用神经肌肉阻滞的不同排除率的试验点的初步分析与预先设定的亚组分析的结果结果一致。
有几个因素可以解释为什么本研究与ACURASYS实验的发现不同（ACURASYS实验是先前的一项多中心队列研究，它发现早期持续神经肌肉阻滞是获益的）。首先，我们在两组患者中都使用了高PEEP的通气策略，目的在于测试在最佳治疗的背景下的干预效果另外降低不同分组使用不同PEEP水平的可能性。高PEEP的通气策略本身可降低中-重度ARDS患者的死亡率，从而可能削弱早期持续神经肌肉阻滞剂的潜在治疗效果。第二，根据当前指南推荐和临床研究，本研究设定对照组镇静目标为浅镇静，而在ACURASYS实验中，干预组和对照组均使用深度镇静目标。在本实验中，干预组心血管不良事件的发生高于对照组，这可能为实验组采取深度镇静目标所导致；深度镇静可能诱导低血压、心动过缓和其他心血管效应的发生。因此，对照组采取的浅镇静策略可能降低了该组的死亡率。第三，在中-重度ARDS发病后12-24hr之内采用持续至少16hr/天的俯卧位通气治疗可降低ARDS患者的死亡风险。在本实验中接受俯卧位治疗患者的百分比与最近的国际流行病学研究中观察到的相似，但低于ACURASYS实验中俯卧位治疗的百分比。俯卧位联合早期使用连续神经肌肉阻滞是否更有效目前尚不清楚，但它可能可以解释本实验和ACURASYS实验结果的不同。
在本研究中，患者在ARDS发病后纳入实验的时间较ACURASYS试验中早。因此，我们可能纳入了更多可能存活不长的患者。虽然我们排除了随机化前PaO2:FiO2已改善到mmHg以上的患者，但我们纳入的患者中可能也包含了部分病情可能迅速改善或既往实验中较少观察到的肺损伤患者。然而，根据ARDS发病到纳入实验的时间不同进行分层的组间比较并未发现氧合改善或治疗效果的差异。西班牙裔人群与治疗之间的交互作用可能是随机化的结果。
我们的试验存在局限性。符合条件的患者最常见的排除原因是他们曾接受过神经肌肉阻滞剂治疗。这类患者可能是被临床医生识别出并认为可能从接受神经肌肉阻滞治疗中获益者。然而，即使在其他较少排除此类患者的临床研究中也没有证据表明这种治疗方法的益处。我们没有系统地测量神经肌肉阻滞治疗对呼吸机不同步的影响。然而，在ARDS患者或有ARDS风险的患者中，神经肌肉阻滞治疗基本上消除了呼吸机的不同步性。最后，护士、临床医生和其他医疗保健专业人员的非盲可能影响早期神经肌肉功能、活动水平和不良事件报告的短期评估。总而言之，在使用高PEEP策略治疗的中-重度ARDS患者中，相较接受以浅镇静为目标的常规治疗策略的患者，接受早期、持续输注顺式阿曲库铵的治疗策略并不能显著降低其90天死亡率。
预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇
