重症肌无力（MG）是一种自身抗体介导的体液免疫应答为主，细胞免疫为辅，并且有多种补体成分参与的以神经-肌肉接头传递障碍为特征的获得性自身免疫性疾病。超过80%的MG患者的血清中可检测到乙酰胆碱受体（AchR）抗体，是诊断MG的重要实验室指标。另外，目前已证实骨骼肌特异性酪氨酸激酶（MuSK）抗体、低密度脂蛋白受体相关蛋白4（LRP4）抗体、聚集蛋白（agrin）抗体与MG的发生密切相关。异常胸腺在MG的发生发展中起着重要的免疫学作用，其中出现的异位生发中心可能是AchR抗体产生的重要场所。目前，伴有胸腺异常的MG患者行胸腺切除术后，大部分患者其血清AchR抗体滴度显著降低且临床症状得到明显改善，但仍有小部分患者的症状未得到改善甚至加重或经过长期缓解后肌无力症状复发。本文通过综述胸腺切除术后MG复发或疗效不佳的危险因素，旨在探索阻止MG患者胸腺切除术后疾病进展、预防MG复发的有效手段。
1MG与胸腺、胸腺切除术胸腺为人类初级淋巴器官，是T细胞分化、发育、成熟的场所，主要参与人体细胞免疫。目前广泛认为胸腺可能是MG患者AchR致敏和自身抗体产生的场所。据流行病学统计，约75%血清AchR抗体阳性的MG患者影像学提示胸腺异常（约65%为胸腺增生，10%左右为胸腺瘤），组织学典型表现为生发中心形成、炎性改变和淋巴滤泡增生，且增生的程度与血清AchR抗体水平相关。MG患者胸腺中出现的大量B细胞与滤泡辅助性T（Tfh）细胞相互作用可能促进了异位生发中心的形成，进一步刺激自身反应性抗体产生，最终触发MG发生。辅助性T（Th）细胞作为辅助或诱导其他淋巴细胞发挥免疫活性的功能亚群，如Th1、Th2、Th17、Tfh和最新发现的Th9、Th22细胞亚群及其细胞因子在MG的发生中也起着至关重要的作用；另外，一些T细胞或B细胞相关趋化因子如趋化因子受体CCR9、CCR7及趋化因子配体CXCL12、CXCL13、CCL21等在胸腺内过度表达均可能促进生发中心的形成，介导MG发病。这些证据都表明胸腺在MG的发生发展中起着重要的免疫学作用，其微环境变化、免疫细胞及相关细胞因子等改变均参与了MG的发生与发展。
MG患者合并的胸腺异常无论是胸腺增生还是胸腺肿瘤，手术均应将胸腺和前纵隔脂肪组织完全切除。目前广泛倡导胸腺切除术作为全身型MG、AChR抗体阳性MG患者、早发型MG患者以及合并胸腺瘤MG患者的治疗方案。许多研究报道了胸腺切除术对MG患者术后的有利结局。然而在MuSK、LRP4抗体阳性或眼肌型MG患者中，胸腺异常则较少见，不推荐对这类患者进行胸腺切除术。对于早发型MG，建议在症状出现后早期行胸腺切除术切除所有胸腺组织。在晚发型MG中使用胸腺切除术是有争议的。对于合并胸腺萎缩或发病年龄为60-65岁或更大的迟发型MG患者，目前不推荐胸腺切除术。但最近Nakahara等指出，胸腺萎缩的MG患者行胸腺切除术的临床结果甚至优于伴胸腺增生或胸腺瘤的患者，未来可能还需更多研究进一步证明胸腺萎缩在MG中的作用以及胸腺切除术对合并胸腺萎缩MG患者的疗效。胸腺切除术对胸腺异常的MG患者的生物学作用是由于去除胸腺中的生发中心，阻断胸腺内抗体以及自身反应性T细胞的产生，术后血清AChR抗体显著减少。对于全身型和低亲和力AChR抗体的MG患者，通常不能通过影像学观察到胸腺增生，预计这些患者会对胸腺切除术表现良好的效果，但不能与其他监测抗体阴性的MG患者区别开来。
胸腺切除术应以彻底切除为目的，即使胸腺瘤很少发生转移，仍应尽量完全切除胸腺肿瘤，因为他们可能局部扩散并累及胸部内重要结构。如果手术切缘不清晰，建议术后放疗或者化疗。绝不能将胸腺切除术作为急诊手术，患者在术前必须保持稳定的状态。术前及时行静脉注射免疫球蛋白或血浆置换可改善MG症状，降低并发症风险，有助于术后恢复。
2胸腺切除术后MG复发或疗效不佳的危险因素胸腺切除术术后联合免疫抑制剂能够实现18%-50%的完全缓解率（CSR）和大多数患者的临床改善；但仍有1.5%-28%接受胸腺切除术的MG患者病情未缓解或经过长期缓解后症状复发。胸腺切除术后MG患者疗效不佳甚至复发可能存在多种危险因素。
2.1患者发病时年龄、手术时病程有研究回顾性纳入了例行胸腺切除术的MG患者并对其进行随访，随访平均时间为10年，结果显示患者发病时年龄＞55岁、MG症状发生到进行手术时间间隔＞1年为胸腺切除术后MG复发的独立危险因素。另外，吕麦扣等研究表明，胸腺切除术前患者MG病程＞1年的患者在术后更容易发生MG复发或病情加重；Anderson等研究通过多因素变量分析显示MG患者50岁后发病为胸腺切除术后MG复发的独立预测因子。根据以上研究结果提示，患者MG发病时年龄＞55岁，手术时MG病程＞1年可能为胸腺切除术后MG复发或疗效不佳的临床危险因素。
2.2MGFA分型、胸腺病理类型、Masaoka分级Yu等发现尽管对于眼肌型MG患者行胸腺切除术仍存在争议，术前MGFAI型是术后达到CSR和临床缓解的独立有利预测因子；Muhammed等研究显示，Osserman分期较低的患者在胸腺切除术后获得良好的预后。胸腺瘤的存在通常被认为是MG结果的不良预后因素。研究显示，Masaoka分级越高、胸腺瘤分化越差，患者胸腺切除术后越有可能发生MG复发或病情不缓解。Yamada等研究显示WHO胸腺瘤组织学分型B型被认为是胸腺切除术后MG复发的危险因素。然而，其他两项研究表明MG患者的预后与胸腺瘤组织学无关。Suzuki等研究的单变量因素分析显示，患者Masaoka4级、WHO组织学类型B3与胸腺瘤复发相关，而不直接与MG复发相关。综上所述，患者术前MGFA分型高可能为胸腺切除术后MG复发或疗效不佳的临床危险因素；而胸腺病理类型、Masaoka分级主要与胸腺瘤的复发相关，从而可能间接导致MG复发。
2.3手术方式、切除范围、胸腺肿瘤大小、辅助放疗胸腺切除术是治疗MG患者的重要手段，经胸骨切开术和胸腔镜胸下腺切除术是目前最常用的两种手术方式。目前胸腔镜胸腺切除术已显示出与经胸骨切开术相似的疗效，且其手术创伤小，美容效果更好。几项研究报告的结果均提示手术方式不同的亚组之间的CSR和临床缓解率没有显着差异。Safieddine等研究表明，Masaoka分级高和体积大的肿瘤是胸腺瘤复发的独立因素，Masaoka级别高又可能影响肿瘤无法完全切除，继而增加胸腺瘤和MG复发风险。Fiorelli等研究显示，胸腺瘤WHO组织学类型级别高、术后辅助治疗是重要的危险因素，影响胸腺瘤复发；而在这项试验的多变量分析中，不完全切除是唯一独立的术后胸腺瘤复发的危险因素，这与Ruffini等、Yamada等研究的结果相似。在重复切除的患者中，接受完全切除比不完全切除或无手术的患者存活率更高。Suzuki等研究显示术后辅助放疗的患者胸腺瘤复发率更高，可能与放射治疗的不良反应有关；对于不完全切除的患者，围手术期化疗或放疗可降低MG发展的风险。因此，手术方式可能并不是术后MG复发的影响因素，而肿瘤的不完全切除可能为术后胸腺瘤及MG复发的独立危险因素，胸腺瘤的大小和侵犯组织范围影响手术是否能够完全切除。
2.4自身抗体类型、抗体滴度MG的发生与自身抗体的产生密切相关，多数患者主要以AChR抗体增多为主，其他已经发现的MuSK抗体、LRP4抗体和骨骼肌相关抗体如连接素（Titin）抗体、兰尼碱受体（RyR）抗体、电压门控钾离子通道1.4（Kv1.4）抗体等都与MG发病相关。目前推荐对AChR抗体阳性的MG患者行胸腺切除术，而MuSK抗体阳性MG患者合并胸腺瘤非常罕见，非肿瘤性胸腺在MuSK抗体阳性MG发病机制中发挥的作用也尚不清楚，胸腺切除术在MuSK抗体阳性MG患者中几乎无临床效益。目前尚没有报道在LRP4抗体阳性MG患者中出现病理性胸腺变化，胸腺在LRP4抗体阳性MG中的作用仍然不清楚。Kv1.4抗体参与MG发生的机制尚不明确，Suzuki等研究显示，与没有Kv1.4抗体的MG患者相比，Kv1.4抗体阳性MG患者表现出更高的胸腺瘤和MG复发率；多因素变量分析显示Kv1.4抗体是与胸腺切除术后MG复发相关的独立危险因素，可作为胸腺切除术后MG复发的有效预测因子。Yamada等研究的单因素变量分析显示MG患者术前血清AchR抗体＞0.2nmol/L是术后MG复发的危险因素，所有拟行胸腺切除术的MG患者均应在术前监测血清AchR抗体水平。
2.5合并自身免疫性疾病钱昆杰等研究表明合并自身免疫性疾病是术后MG复发的重要危险因素，合并的自身免疫性疾病主要包括Graves病、类风湿性关节炎、干燥综合征、系统性红斑狼疮、天疱疮等。另外，Wang等研究揭示了β2肾上腺素能受体（β2-AR）基因常见的多态性位点Arg16的纯合性可以赋予患者对MG的易感性，并且发现患有其他自身免疫疾病的MG患者中Arg16Gly基因型相比没有伴随其他自身免疫疾病的患者更常见，推测合并自身免疫性疾病的MG患者术后疾病复发可能与β2-AR基因多态性有关。
2.6术后感染史、术后精神创伤史、MG危象史术后感染可能引发MG危象，导致患者病情加重甚至复发，是术后MG复发的独立影响因素；精神创伤是影响住院环境下MG复发或加重的一个重要独立危险因素，目前胸腺切除术后发生的精神创伤与术后MG复发的关系尚没有相关研究。肌无力危象是MG患者中最严重的可危及生命的事件，手术一定程度上可增加肌无力危象的风险。张捷等研究中单因素变量分析显示术前曾发生过肌无力危象及术后早期发生肌无力危象均为术后MG复发的危险因素。
2.7术前药物准备不足、术后药物治疗不规范应根据患者病情制定个体化术前准备方案，如抗胆碱酯酶药物或抗胆碱酯酶药物联合糖皮质激素，必要时可给予血浆置换、静脉注射免疫球蛋白等治疗快速缓解患者症状。术前药物准备不足或术前抗胆碱酯酶药物用量过多使患者手术时病情不稳定，引起术后MG病情加重或复发。门丽娜等发现，术后未立即使用糖皮质激素为胸腺切除术后MG复发的危险因素，单因素变量分析显示术后仅服用抗胆碱酯酶药物、术后无症状1-3个月停药或减药是术后MG复发的独立影响因素。通常胸腺切除术后的患者仍要进行规律的免疫抑制剂治疗或抗胆碱酯酶药物治疗，未在医生指导下用药，自行减药或停药可能会导致体液免疫紊乱，血清中自身抗体滴度回升导致MG复发。
3结语胸腺切除术被认为去除了MG患者自身抗体产生的发源地，但术后MG复发的患者血清中再次升高的自身抗体又是如何产生，其具体机制仍不清楚。目前胸腺切除术后的MG患者的治疗尚没有统一标准，如何阻止术后疾病复发、制定规范的术后药物治疗方案已亟待解决。本文现有的相关研究样本量较小，并且大多为单中心机构研究的结果，可能不具有普遍性。因此，未来还需进行权威的大样本临床及实验研究进一步深入探究胸腺切除术后MG复发或疗效不佳的机制及其危险因素。
临床神经病学杂志年12月第卷第6期
作者：汤旎谷有全（医院神经内科）张晓燕尹榕（中国人民解放军联勤保障部队第医院神经内科）
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