胸腺肿瘤是一种罕见的起源于胸腺的肿瘤，具有明显的惰性行为。以胸腺瘤和胸腺癌为代表的胸腺上皮肿瘤(TETS)是这类肿瘤中最常见的特征。完全手术切除是TET的标准治疗方法；然而，由于这些肿瘤通常侵犯邻近结构或转移到远处器官，治疗对临床医生通常是具有挑战性的。在这些不能切除的病例中，采用多学科全身化疗或放化疗。最初的方案包括胸腺瘤的顺铂/阿霉素/环磷酰胺联合或不联合强的松龙，顺铂/阿霉素/长春新碱/环磷酰胺(ADOC)或顺铂/依托泊苷，胸腺癌的卡铂/紫杉醇或ADOC。然而，这些药物的临床疗效只能通过一些回顾性研究或II期试验的结果来证实，而且可能由于这种疾病的罕见，缺乏来自随机对照试验的证据。事实上，在临床环境中经常观察到胸腺癌的化疗结果并不满意,因此胸腺肿瘤的药物治疗已到瓶颈期。
今日分享一篇发表在新一期Journalofthoraciconcology上的文章，探讨了目前胸腺癌中免疫治疗的研究进展。
免疫检查点抑制剂(ICIS)治疗一些癌症已出现了较好的疗效，对这些疾病的治疗产生了重大影响，标志着癌症治疗新纪元的开始。部分患者出现持久的反应，在多个环境下观察到生存率的改善。ICIS一般耐受性良好，但免疫激活偶尔会引起严重毒性。胸腺瘤和胸腺癌是表达PD-L1的上皮肿瘤，具有较低的肿瘤突变负荷，表现出免疫耐受性的特征性变化，导致自身反应性T细胞的持续存在和副肿瘤自身免疫的风险增加。尽管胸腺瘤患者经常观察到自身免疫性疾病。临床上高达4%的胸腺癌患者中出现明显的副肿瘤性自身免疫。这种自身免疫倾向对在晚期胸腺癌治疗中使用免疫疗法的可行性有着至关重要的影响。
针对程序性细胞死亡蛋白-1的ICIS在晚期胸腺癌患者中进行了评估，在中位随访14.1个月至20个月后，获得了0%至22.5%的有效率(RR)和14.1个月至24.9个月的中位总生存期(OS)。在本期杂志中，Giaccon和Kim报告了40名胸腺癌患者应用pembrolizumab治疗的长期随访结果。中位随访期为4.9年(58.8mo)，RR为22.5%，中位缓解期为2.99年(35.9mo)，中位OS为2.12年(25.4mo)，5年生存率为18%。此前报道的同一试验在中位随访20个月后的结果相似，中位缓解时间为22.4个月，中位OS为24.9个月。这些结果与其他形式的系统治疗在复发胸腺癌患者中的临床活性相比是有利的。接受pembrolizumab治疗的胸腺癌患者进行了更长时间的随访，这为了解ICI治疗在这一独特患者群体中的反应和毒性特征提供了重要的见解。当它们确实发生时，往往发生在治疗过程的早期，RR不会随着时间的推移而增加。在一项评估pembrolizumab治疗胸腺癌的韩国研究中也观察到了类似的反应模式，其中大多数反应发生在开始治疗的12周内。40名患者中只有9名(22.5%)在开始治疗12个月后仍在接受pembrolizumab治疗，5名患者(12.5%)完成了2年的治疗。相比之下，大约一半的研究参与者在治疗开始后的6个月内经历了疾病的进展，这突显了及早认识到治疗失败并考虑这些患者的其他治疗选择的必要性。
患者和临床医生也应该意识到使用该药会增加免疫毒性的风险。虽然副肿瘤性自身免疫通常与胸腺瘤有关，但胸腺癌患者也可能出现严重的免疫毒性，如本研究所示，40名患者中有6名(15%)发生了严重的免疫相关不良事件(IrAE)。严重的irAEs，特别是与肌肉相关的毒性，发生在治疗过程的早期。虽然某些irAEs可以在治疗几周后发生，但随着长期随访，irAEs的累积发生率似乎没有增加，这表明胸腺癌患者中的一部分似乎不存在免疫调节毒性的高风险，可以安全地接受ICIS治疗。
由于知之甚少的原因，ICI治疗与胸腺癌患者肌肉和神经肌肉毒性的风险特别高有关。根据Giaccon和Kim的观察，多发性肌炎和心肌炎可能在ICIS开始后的几周内发生，即使在没有副肿瘤性自身免疫临床病史的患者中也是如此，并可能导致严重的临床后果，如心脏传导缺陷，需要植入起搏器。此外，与治疗相关的重症肌无力单用皮质类固醇很难控制，经常需要额外的治疗，与较长的恢复时间相关，并且可能不能完全缓解。在评估ICIS治疗胸腺癌的其他临床试验中，也观察到多发性肌炎和心肌炎的增加和早期发作，以及与治疗相关的重症肌无力的处理方面的挑战。除了肌肉相关的毒性外，与胸腺癌相关的免疫监测缺陷增加了发生不寻常的irAEs的风险，如I型糖尿病和获得性凝血障碍，这些在接受ICIS的其他实体肿瘤患者中很少见。作为第一阶段临床试验(NCT)的一部分，在接受抗PD-L1抗体Avelumab治疗的胸腺瘤患者中，基线可检测到的乙酰胆碱受体结合自身抗体效价与治疗时肌炎的发生似乎有很强的相关性。如果在更大规模的研究中得到证实，乙酰胆碱受体结合抗体可作为筛查工具，用于确定在接受ICIS治疗时有肌肉损伤风险的胸腺癌患者。
作为免疫治疗并发症的重症肌无力的发生并不完全与ICIS有关，而且被描述为用于治疗胸腺癌的基于WT-1肽的癌症疫苗的延迟毒性。这些病例再次强调，即使在完成治疗后，也需要继续警惕和密切监测接受免疫治疗的胸腺癌患者。
最后，应该指出的是，irAEs的治疗通常需要长时间使用大剂量的皮质类固醇。有时，需要额外的免疫抑制剂来控制免疫毒性。使用免疫抑制剂治疗irAEs增加了取消ICIS抗肿瘤活性的风险，并削弱了临床益处，从而为识别有可能发生免疫介导毒性的患者提供了额外的动力。
尽管ICIS在治疗复发胸腺癌方面还处于相当早期的开发阶段，但ICIS已经显示出在部分患者中诱导持久反应的能力。然而，发生危及生命的irAEs的风险阻碍了这些有希望的疗法的广泛采用。因此，迫切需要了解免疫调节毒性的机制，识别可预测的生物标志物，开发风险缓解策略，使免疫治疗成为胸腺癌患者安全有效的选择，并实现提高生存和生活质量的共同目标。正在进行的ICIS临床试验有望产生有价值的信息，这些信息可能有助于解决这些悬而未决的问题。同时，应该仔细考虑使用免疫疗法治疗复发胸腺癌的风险和潜在益处，最好在临床试验密切监督的环境下进行治疗。
文章来源：胸外科学苑-贾卓奇
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