重症肌无力(MG)约10-15%的患者是难治性MG。80-90%的患者为乙酰胆碱受体(AChR)抗体阳性。AChR抗体阳性MG病理的主要驱动因素是补体激活，补体级联反应的作用已在患者和MG动物模型中得到很大程度的证实。神经肌肉接头（NMJ）的补体激活导致突触后膜的局部溶解、特征性褶皱的破坏和AChR的减少。鉴于补体系统作为一个激活级联，有许多潜在的靶点可以考虑治疗干预。补体系统作为一个全新的“靶点家族”，国际性的研发进展进行的如火如荼。
补体活化三条途径
1.经典途径(classicalpathway)：通过抗原抗体复合物或者通过糖类识别激活的经典途径；
2.旁路途径(alternativepathway)：微生物或外源异物直接激活C3，在B因子、D因子和备
解素参与下，形成C3转化酶与C5转化酶，最终形成攻膜复合物（MAC）；
3.凝集素反应/MBL途径(lectinpathway)：通过结合甘露聚糖的凝集素(MBL)与病原表面上的甘露糖残基结合激活的凝集素途径。
这三种途径通过在细胞表面上形成相似的C3和C5转化酶导致产生补体激活，从而导致急性炎症介质(C3a和C5a)释放和膜攻击复合物(MAC)的形成。
图片来源于
ComplementInhibitionfortheTreatmentofMyastheniaGravis[1].
补体抑制剂治疗MG现状
1.Soliris（Eculizumab，依库珠单抗）
是瑞士Alexion制药公司研发重组的人IgG单克隆抗体，一种针对C5的补体抑制剂。Soliris主要功能是与补体C5结合，阻碍C5转化酶对C5的裂解。由于C5转化酶之后的补体活化过程为各补体活化途经的共同通路，因此，依库珠单抗可抑制3种途经的补体活化过程及其终末产物生成，阻止细胞溶解。Soliris之前已经应用于阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）和非典型溶血尿毒症综合征（aHUS）等罕见病的治疗。
年10月美国食品和药物管理局（FDA）批准Soliris用于AChR+的全身型重症肌无力（gMG）成年患者的治疗。Soliris在欧盟EU被批准用于难治性AChR+gMG，在日本被批准用于IVIg/PE无效的AChR+gMG患者[2]。
2.Ravulizumab(Ultomiris)
是Alexion制药继该公司的重磅PNH药Soliris之后的第二代产品。Soliris和Ultomiris同为人源化抗补体C5单克隆抗体。Ultomiris的设计让它具有比Soliris更长的半衰期，患者只需每8周接受一次治疗，就可以控制溶血的发生。鉴于在其他补体介导疾病中取得的令人鼓舞的结果，Alexion制药开始了一项III期、随机、双盲、安慰剂对照的多中心试验，以评估ravulizumab在成年gMG患者中的安全性和有效性(NCT)[3]。该试验于年开始，目前正在欧洲、美国、日本和韩国进行。主要疗效终点是26周MG-ADL较基线水平的变化。预计不久将在美国，欧盟和日本递交监管申请，进一步扩展它的适应症范围。
3.Zillucoplan
是生物技术与制药公司RaPharmaceuticals(RaPharma)开发的新型大环肽类C5补体抑制剂。年9月，Zilucoplan获FDA治疗gMG孤儿药资格认定。该药是一种人工合成的大环肽，与补体C5结合后，可抑制其分裂成C5a和C5b的过程，从而降低自身免疫性疾病的发生风险。Zilucoplan为患者提供了一种方便简洁、疗效较高的皮下治疗方案。
Zillucoplan在一项针对44例AChR+gMG患者的II期双盲、安慰剂对照试验(NCT)对中重度AChR-Ab阳性gMG患者具有良好的临床疗效[4]。
补体抑制剂的安全性
在PNH和aHUS试验中观察到，常见的不良事件是上呼吸道感染和头痛。更重要的是，C5的抑制增加了感染脑膜炎奈瑟菌的风险。因此，使用抗c5抑制剂治疗的患者必须同时接种四价疫苗和b血清型疫苗。必须正确告知患者脑膜炎球菌性脑膜炎的风险和症状，并应始终随身携带信息安全卡，以便在必要时出示。疫苗接种至少应在c5抑制剂初始剂量前14天进行。如果不可能，预防性抗生素治疗是必要的。
补体抑制剂治疗的前景如何?
随着药理学创新的迅速发展，大量已进行并仍在进行的临床试验证明，区分“全局免疫抑制”和“特异性免疫抑制”是可能的。补体抑制剂作为特异的免疫抑制剂具有更高的选择性作用机制。补体抑制是治疗创新的一部分，具有高度特异性，而C5抑制剂尤其与MG相关，通过选择性阻断抗AChR抗体的作用机制，从而实现精准医学治疗。
专家名片：
林青：
医院神经内科副主任，厦门大学医学院副教授，主任医师，硕士生导师；
福建省医学会神经病学分会中枢神经系统感染与免疫学组委员；
厦门市医学会神经病学分会副组委；
厦门市神经内科质量控制中心主任
研究方向：神经免疫性疾病，在重症肌无力、视神经脊髓炎、多发性硬化等中枢神经系统脱髓鞘疾病及神经科常见病、多发病及疑难杂症积累了丰富的临床经验。
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