本文原载于中华医学杂志,,95(21)
国外把发病年龄在0～19岁的患者均归类为青少年型重症肌无力(JMG)，包括婴儿、儿童及青少年这三大人群。胸腺是产生致病抗体的靶器官，MG多伴有胸腺组织结构的异常[1]，因此，胸腺切除术是治疗MG的重要手段之一。JMG患者是否应进行胸腺切除术，国内学者颇有争议，尤其对于年龄较小的患儿。流行病学研究显示欧美国家JMG所占比例为10%～15%[2]，远低于亚洲国家。本课题组近20余年来临床数据库登记的MG患者共多例，其中年龄14岁的患者占到44.8%，发病年龄在2～6岁区间的患者占42%，眼肌型患者约占90%，目前接受胸腺切除术的JMG(0～19岁)患者共约余例[3]。有学者认为胸腺作为免疫器官的同时也是一个内分泌器官，其缺乏可能影响机体功能，并且既往也有研究认为无胸腺小鼠的生长激素分泌减少会导致生长发育受限[4]，这些担忧不无道理。关于胸腺切除对人类儿童生长发育的影响尚没有相关的文献报道。中国MG患者中青少年占半数以上[3]，存在各种药物治疗均不奏效的问题，在符合手术指征的前提下，手术是否会影响患儿的生长发育非常值得研究。
对象与方法
一、对象
本研究采用横断面研究的方法，入组病例为年7月至年8月就诊于医院神经科门诊的年龄18岁的JMG患者共80例，其中已行胸腺手术者56例，术后胸腺病理均为胸腺增生。入组患者均签署知情同意书，并获得医院医学伦理委员会的批准，批准号为：伦审[]号。目前我们推荐的手术时机为：(1)在全身型且AChR-ab阳性的患儿合并以下情况需要考虑胸腺切除术：①对乙酰胆碱酯酶抑制剂及免疫抑制剂疗效不佳的患者；②需要/迫切需要避免免疫抑制剂潜在并发症的情况。(2)对于血清阴性的全身型MG患儿，需要考虑排除先天性肌无力综合征以及其他神经肌肉接头疾病的可能，在胸腺手术之前应在专门从事神经肌肉疾病的中心进行评估。(3)获得家属同意。
MG入选标准：
具有典型的波动性肌无力的特点，休息后减轻，活动后加重，并同时符合以下一项以上表现，(1)新斯的明试验阳性；(2)肌电图低频重复电刺激波幅递减10%；(3)单纤维肌电图阳性。
排除标准：
(1)胸腺瘤；(2)球部肌受累影响进食的全身型MG；(3)伴有其他自身免疫性疾病，如甲状腺功能亢进、Crohn肠病等；(4)先天性MG和新生儿短暂性MG；(5)合并其他可能影响生长和代谢的疾病如糖尿病、先天性心脏病等。
二、方法
1．研究内容：
(1)骨龄：是评价生长发育的客观指标，左手腕关节骨龄的测定可有效评估骨骼成熟及其生长状态，还可以预测其生长潜力[5]，骨龄延迟(BAdelay)是实际年龄与骨龄的差值。(2)身高标准差分值(heightstandarddeviationscore,HtSDS)：是经性别和实际年龄(chronologicalage,CA)矫正得到的标准化评分，可反映个体在群体中的分布情况，是研究生长发育不可或缺的指标。(3)激素应用情况：记录每位患者的激素应用总量和激素应用时间，并统计单位体重的激素累积使用量。(4)一般临床资料：详细记录入组患者实际年龄、发病年龄、病程、临床分型、手术时年龄、术前病程、术后病程、治疗方式等临床资料，所有患者均行乙酰胆碱受体抗体检测(结果0.45nmol/L为阳性参考值)。
2．研究方法：
(1)所有患者体重和身高的测量由同一名测量人员执行，且测量工作均在每日上午进行，采用数字化的天平和测距仪，测量结果分别精确到0.1kg和0.1cm。(2)骨龄通过对左手和左侧腕关节X光片的评定确定，分别由两名经验丰富的儿科内分泌医师分别采用TW3法(Tanner-Whitehouse3method)评定后取平均值，评定者仅知道患者性别而不知道其实际年龄。(3)标准差分值(standarddeviationscore,SDS)的计算公式：(实际测量值–均值)/标准差，其中"均值"和"标准差"来自大样本同龄人群，参照年中国青少年身体素质和健康调查报告[6,7]。基于实际年龄的身高标准差分值以HtCASDS表示，基于骨龄所对应的身高标准差分值以HtBASDS表示。本研究纳入统计分析的HtSDS均经遗传身高的矫正。(4)BAdelay和HtSDS的分布情况：分析所有入组患者，特别是胸腺手术组和非手术组患者骨龄和HtSDS的分布情况，以了解是JMG患者否伴有骨龄和身高的发育迟滞。(5)激素累积使用量的计算：激素应用总量/患儿体重(mg/kg)，文中表述为激素使用量。
三、统计学处理
计量资料采用±s表示，计数资料采用频数和百分比进行统计描述，对于正态分布资料采用One-wayANOVA分析，两组均数间的独立样本t检验。应用Spearman秩相关检验和多因素线性回归分析的方法来分析临床指标和人体测量学参数的关系。应用SPSS17.0统计软件进行分析，P0.05为差异有统计学意义。
结果
一、一般临床资料比较
共纳入80例JMG患者，其中男46例，女34例；眼肌型62例，全身型18例；病程最短者2个月，最长者13年，平均病程5.24年；接受激素治疗者75例，接受手术治疗者56例。所有纳入的80例患者临床资料见表1，以上指标在男女之间进行比较差异无统计学意义。所有入组患者HtCASDS低于大样本同龄健康人。TW3评定BA的方法显示骨龄均值小于实际年龄，平均延迟0.15岁(表1)。BAdelay的患者占全部入组患者的54%，其中BAdelay1年的占26%。入组患者的HtCASDS以及HtBASDS分布具体见表2。
表1
JMG患者的一般临床资料(±s)
表2
JMG患者身高标准差分值的分布[例(%)]
二、激素治疗以及其他临床指标对骨龄和身高的影响
为明确激素治疗、病程、发病年龄及手术时年龄对骨龄及身高的影响，我们进行双变量相关性分析，结果提示BAdelay与激素使用量和发病时年龄相关，HtCASDS与手术时年龄和激素使用量相关，这两者均与病程无相关性(表3)。
表3
临床相关因素与生长发育的相关性分析
接着，以BAdelay和HtCASDS为因变量，将与其有显著相关性的临床指标如发病年龄，手术年龄，激素使用量作为自变量纳入多因素线性回归分析，观察到发病年龄进入以BAdelay为因变量的回归方程(P＝0.)，激素使用量进入以HtCASDS为因变量的回归方程(P＝0.)。结果提示发病时年龄和激素使用量分别是BAdelay和身高受限的影响因素(表4)。
表4
以BAdelay和HtCASDS作为因变量的多因素回归分析
以上相关性分析提示HtCASDS与手术时年龄呈显著相关性，即胸腺切除术进行的过早可能会影响身高发育。本研究手术组患者术后病程在1～5年之间的共29例，5年11例。接着，按手术时年龄将手术组患者分为6岁，6～12岁，12岁3组，分析组间可能影响身高的3个因素即激素使用量、用药时间、病程，结果显示3组间在激素应用时间和病程方面的比较差异无统计学意义，而不同年龄组的患者在激素使用量方面比较差异有统计学意义(图1)，提示手术年龄可能对身高并没有直接影响。
图1
将胸腺手术组患者分为3组，手术时年龄6岁(n＝19),6～12岁(n＝23)，12岁(n＝14)。A.激素使用量(P＝0.)；B.病程(P＝0.11)；C.激素使用时间(P＝0.06)在3组之间的比较
三、胸腺手术对骨龄和身高的影响
为了解单纯胸腺手术这一因素是否对身高和骨龄的发育造成影响，我们在入组的80例患者中分别选取性别年龄匹配的，并且在发病年龄、病程、激素应用方面差异无统计学意义的手术患者和非手术患者各17例进行分析。结果显示BAdelay、HtCASDS在两组之间进行比较差异均无统计学意义，提示胸腺手术对生长发育并无明显影响(表5)。
表5
手术组与非手术组JMG患者生长发育指标的比较(±s)
四、典型病例
例1女，全身型MG患者，2.7岁发病，激素、免疫抑制剂和丙种球蛋白治疗效果不佳，术前激素使用剂量0.5～1mg·kg–1·d–1仍有四肢无力吞咽困难，左眼上睑下垂完全遮住瞳孔，4岁后多次动员手术均拒绝，至6.1岁时因全身无力不能行走和左侧眼睑下垂及弱视加重同意手术。术后眼睑下垂消失，吞咽困难和四肢无力等症状明显好转，激素剂量是术前的1/3，但是至今左眼遗留"不可逆性弱视"，仅有光感，入组时实际年龄9岁，已达药物缓解，身高.2cm，激素累积使用量.16mg/kg，BAdelay0.1岁，HtCASDS–4.24分，身高明显落后于同龄正常儿童。
例2女，眼肌型MG患者，2.5岁发病，激素和丙种球蛋白等治疗无效。3.1岁时行胸腺切除术，术后激素治疗有效，剂量比术前减少1/2，术后3年完全停药至今未复发。入组时年龄9.7岁，身高.3cm，激素累积使用量.59mg/kg，BAdelay–0.52岁，HtCASDS0.19分，身高体重与同龄人无差别。
讨论
胸腺是产生致病抗体的靶器官，MG患者多伴有胸腺组织结构的异常[1]，因此，胸腺切除术是治疗MG的重要手段之一。儿童MG患者是否应进行胸腺切除术国内学者颇有争议，尤其对于年龄较小的患儿。反对手术的理由是，胸腺作为免疫器官的同时也是一个内分泌器官，其缺乏可能影响机体功能，这可能基于一项基础研究认为无胸腺新生小鼠的生长激素分泌减少会导致生长发育受限[4]，这些担忧不无道理。既往动物研究认为胸腺作为内分泌器官可能在一定程度上参与生长发育[8]，早期的胸腺激素的缺乏可能会影响身高发育[9]，但这一机制尚未在人体研究中得到证实。
而更多的国内外研究认为在把握手术指征的情况下JMG患儿能从手术中获益。早在年加拿大多伦多大学Adams等[10]的研究发现，胸腺切除的作用主要表现为：儿童胸腺切除后的缓解率为16%～67%，高于自发缓解率(15%～45%)。青春期前的MG患儿发病早期胸腺切除后，91%的患儿症状缓解或好转，高于未手术的患儿。来自德国埃森大学小儿神经科的研究认为，和成年患者不同，临床表现为全身症状的年龄较小的MG儿童患者其抗体滴度可能不高或为阴性，如果药物治疗效果不佳，无论是单纯眼肌型还是全身型患儿，都可以考虑胸腺切除治疗[11]，而包括医院安德鲁等人认为JMG患者若出现严重的临床症状且乙酰胆碱受体抗体阳性，可行胸腺切除，且早期手术缓解率更高，但也可能在胸腺切除后数月或数年才达到治疗效果[12]。
介于这个有争论的问题我们进行了这个研究，本研究旨在探讨符合手术指征的情况下，行胸腺切除术是否会影响JMG患者的生长发育，这就需要引入骨龄和身高标准差分值等评价生长发育的客观指标来衡量。骨龄是评价生长发育的客观指标，左手腕关节骨龄的测定可有效评估骨骼成熟及其生长状态，还可以预测其生长潜能[5]。HtSDS是经性别和CA矫正得到的标准化评分，可反映个体在群体中的分布情况，是研究生长发育不可或缺的指标。本研究与临床发现相符，证实JMG患者伴有身高和骨龄发育的迟缓，约70%的JMG患儿HtCASDS低于同龄大样本正常儿童，将近20%的患儿生长发育严重迟滞(HtCASDS≤–2分)。本研究共纳入80例JMG患儿，接受手术治疗者56例，术后随访最长时间10.3年，平均3.62年，相关性分析和多因素回归分析结果显示病程以及胸腺手术对骨龄和身高发育无明显影响，而骨龄和身高的迟缓都与既往激素摄入量有关。为了解单纯胸腺手术这一因素是否对身高和骨龄的发育造成影响，我们在手术组56例患者中分别选取性别匹配的，并且在发病年龄、病程、激素应用方面差异无统计学意义的手术组患者和非手术组患者进行统计分析，结果显示BAdelay和HtCASDS在两组之间进行比较差异均无统计学意义，提示胸腺手术对生长发育并无明显影响。
很多自身免疫性疾病的患儿应用激素治疗后会出现身材矮小，其可能的机制是口服激素会造成软骨生长板的发育受限[13]。免疫调节和免疫抑制治疗是MG的主要治疗手段[14]，激素通过发挥有效的免疫抑制功能在MG的治疗中占据重要的作用，绝大多数患者都应用激素治疗(75例)，只有少数初诊患者未应用激素治疗。激素导致患儿BAdelay和身高的发育受限在很多其他自身免疫性疾病中都有报道[15,16,17,18]。研究认为激素会使生长板软骨细胞的增殖能力下调，影响软骨细胞的有丝分裂和胶原蛋白的合成，继而导致骨骺闭合的延迟[19]。另外，激素导致的生长激素分泌减少[13]，这些都可能是导致身高生长受限的原因。本研究还发现BAdelay与发病时年龄呈负相关，我们推测，发病年龄较小的患者对激素的不良反应可能更敏感，并且发病年龄越小的患者往往病程越长，更容易长期暴露于高剂量的激素效应之中而影响骨骼发育。例1例2在手术后对药物治疗的敏感性增加，可以减少术后的激素用量。
胸腺切除手术时机的选择是JMG治疗中亟需解决的关键问题，很多临床医生会因担忧手术过早可能影响患儿的生长发育以及免疫功能而着意推迟手术年龄，但是临床常常发现手术延迟导致病情加重，对于眼肌型患者来说，严重的眼睑下垂导致的不可逆的弱视及患儿自卑，从生理和心理上都对患儿及家长造成极大困扰。另外，为控制症状会应用较大剂量激素治疗，从而出现激素相关的不良反应，包括生长停滞，易于遭受感染风险，影响活疫苗的接种等[20]。日本奈良医大Kataoka等[21]最近研究认为胸腺切除术后遗留的肌无力症状对抗胆碱酯酶药物的敏感性较术前明显增强，并且可以减少激素以及免疫抑制剂的应用时间，并且可能会避免长期应用激素造成的生长阻滞等并发症。此外，1岁后的MG患儿行胸腺切除并未出现明显的免疫功能改变。美国加利福尼亚大学神经科Seybold[22]认为胸腺切除可以提高儿童MG患者的缓解率，特别是在发病两年内手术的患者，其缓解率最高。胸腺切除可用于治疗某些难治型儿童全身型MG，包括对乙酰胆碱酯酶抑制剂和免疫抑制药物无效或药物依赖的患儿[23]。国内的研究也发现对于病程较短的全身型及对药物治疗不敏感的眼肌型患者行胸腺手术可以更有效诱导缓解[24]，本课题组的研究也发现经严格挑选的重症肌无力儿童手术治疗安全、有效，特别是术前病程较短者，总缓解率随术后时间延长而升高[25]。
可能胸腺激素并不是参与人体生长发育的关键因素，或许其发挥作用的时间更早，即在重症肌无力的发病之前。英国重症肌无力协会编写的医师治疗指南认为儿童5岁左右胸腺已完成了应有的功能[26]，也有研究质疑胸腺手术可能对后期的免疫功能产生影响[27]。但有报道，心脏病患儿因心脏手术在3个月至3岁时切除胸腺，虽然T细胞的数量受到影响，但随访发现在免疫系统及感染方面均无不良后果[28]。但在MG患儿是否会因为胸腺切除而影响发育和免疫功能，尚未有研究证实。有研究报道一例17个月就行胸腺切除的MG患儿，其免疫功能并未受影响[23]。例1患儿6岁后手术，并没有因为延迟手术时间占有生长发育的优势，反而因手术过晚而错过治疗的最佳时机，加上使用激素时间长于例2，发育受到制约。尽管我院3岁手术的患儿极少，但例2的随访结果证明手术年龄不影响患儿术后生长发育和免疫功能，我们还将对术后患儿长期随访以期得到更有力的证据。
综上所述，JMG患者常常合并身高发育障碍和骨龄的延迟，这与发病时年龄和长期的激素暴露有关，胸腺手术及病程对骨龄和身高的发育并没有明显影响。目前已有的研究尚不能证实早期胸腺切除可能会对儿童免疫系统产生不良反应，因此，在符合手术指征时，应果断选择手术时机，同时也坚决反对不符合指征的手术造成过度治疗。此外，节省激素的药物如硫唑嘌呤等应该及早合并使用来减少激素的用量和应用时间，选择最低有效剂量来最小化其对成年身高的影响。JMG患者的骨龄和身高等指标应当常规监测，便于治疗上及时采取最佳治疗方案及干预措施，来减少不利因素对生长发育的影响，以促进追赶生长。
参考文献：略
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