医院李海峰教授的团队和挪威Bergen大学Haukeland医院Gilhus教授的团队联合报道了例中国北方成人重症肌无力（MG）患者的临床和自身抗体特点，并与欧洲和东亚国家的MG进行了比较。研究的名患者和样本来自李海峰教授建立的数据库和样本库，由现在Bergen大学读博士的洪宇医生在北京和Bergen完成全部检测并进行总结，双方研究者对统计结果多次讨论并进行了详细的论述，最终这篇有6个正文表格和7个附加表格的论文发表在神经免疫学的经典期刊JNeuroimmunol杂志。
研究纳入了MG患者，也纳入81例健康对照以确定AChR和titin抗体的参考值。所有MG患者均被分入相应的亚组（图1）。用改良的Osserman分级来评价MG患者疾病最严重时的严重程度，用MGFA干预后状态来评价预后。AChR抗体采用ELISA法和RIA法（ELISA法阴性患者再用RIA法复查），MuSK抗体采用RIA（ELISA法检测AChR抗体阴性的全身型病例），Titin抗体采用ELISA法，RyR抗体采用免疫印迹法检测。患者中39.4%为男性，60.6%为女性；发病年龄15~82岁；例伴胸腺瘤（83例根据病理诊断，45例根据CT诊断）；病程中位数：17个月。采样时病程6个月者占33.4%，6~12个月者占10.3%，12~24个月者占10.3%，24个月者占46%；53.2%未经治疗，29.5%用免疫抑制药物治疗，0.7%仅胸腺切除治疗，14.9%胸腺切除和免疫抑制药物治疗。
图1MG的亚组分类
这4种抗体的阳性率在不同采样时间组无差异，在采样前是否经过治疗者也无差异。基于此，进一步分析不再考虑采样时间和治疗的影响。
在MG患者，82.2%有AChR抗体(ELISA或者RIA)，2.3%有MuSK抗体，28.4%有titin抗体，23.8%有RyR抗体。通过复习文献发现东亚MG患者MuSK抗体的阳性率和北半球的纬度存在相关性，纬度越高阳性率越高。伴胸腺瘤的MG，东亚患者titin和RyR抗体的阳性率（57.8%和53.4%）显著低于欧洲患者（73.4%和75.6%），而不伴胸腺瘤的MG，东亚和欧洲患者titin抗体阳性率无差异（25.2%和21.2%），但东亚患者RyR抗体阳性率（23.4%）显著高于欧洲患者（9.3%）。
发病年龄、性别、胸腺瘤、严重程度和预后这几个要素之间的关系是对患者抗体进一步分析的主题。MG亚组（TMG：伴有胸腺瘤的MG；EOMG：早发MG；LOMG：晚发MG；OMG：眼肌型MG；MMG：MuSK抗体MG；SNMG：血清阴性MG）性别无差异；发病年龄和严重程度有显著性差异；AChR抗体在伴胸腺瘤MG的阳性率为99.2%，在眼肌型MG的阳性率为63.9%；Titin抗体在伴胸腺瘤的MG和晚发MG阳性率最高（50.8%和54.4%），RyR抗体也是在伴胸腺瘤的MG和晚发MG阳性率最高（46.9%和33.3%）；MuSK抗体在AChR抗体阴性的全身型患者中的阳性率为19.1%，70%的MuSK抗体患者以非眼外肌症状为首发表现，所有MuSK抗体阳性者在整个病程中有延髓症状，胸腺CT检查均未发现胸腺瘤。
在仅有titin抗体或RyR抗体及同时有2种抗体的患者，发病年龄、胸腺瘤、AChR抗体阳性率和临床严重程度均存在显著性差异。titin抗体和RyR抗体同时阳性的病人发病年龄最晚，更严重，但胸腺瘤的比例在只有RyR抗体的患者中最高；只有titin抗体的患者发病年龄较只有RyR抗体的患者晚。进一步分析伴胸腺瘤的患者，AChR、titin、RyR抗体的阳性率在不同的性别和诊断方法（组织学/影像学）无显著性差异；titin抗体阳性者发病年龄高于阴性者，但RyR抗体阳性和阴性者的发病年龄无显著差异。AChR、titin、RyR抗体和同时有titin/RyR抗体对于提示胸腺瘤的敏感性分别是99.2%、50.8%、46.9%和75.8%，特异性分别是24.9%、80.8%、85.7%和74.4%；RyR抗体对于胸腺瘤的特异性最高，无论是早发组（50岁）还是晚发组（≥50岁）；与titin抗体相比，RyR抗体在早发组的敏感性也更高。在不伴胸腺瘤的MG患者中，titin和RyR抗体的阳性率会随着发病年龄的增加而增加，AChR抗体没有这样的趋势；在伴胸腺瘤的MG患者中，titin抗体的阳性率在晚发组较高，RyR抗体没有观察到这种现象。由于观察到发病年龄、抗体阳性率和胸腺瘤之间的关系，所以将不同的抗体作为因变量，而将性别、发病年龄（50岁分界）和胸腺瘤作为自变量，发现胸腺瘤与AChR抗体相关，发病年龄和胸腺瘤与titin抗体相关，发病年龄和胸腺瘤与RyR抗体相关。
对于抗体与严重程度的关系，由于所有MG均在最严重时进行了评估，而且病程中位数长达27个月（病程6个月的占17.2%，6~12个月的占13.0%，12~24个月的占13.2%，24个月的占56.1%），可以进行详细的分析。20.6%的患者为I型，23.1%的患者为IIa型，36.6%的患者为IIb型，18.8%的患者为III或者IV型。AChR、titin和RyR抗体阳性者较阴性者更严重。将严重程度作为因变量，而将性别、发病年龄、胸腺瘤和抗肌肉（titin或RyR）抗体作为自变量，发现MG的严重程度与胸腺和titin抗体独立相关，但与RyR抗体无关。单因素分析发现RyR抗体阳性者更严重，而多因素分析并未发现严重程度与RyR抗体独立相关，考虑RyR抗体与胸腺瘤的密切联系是其能够作为严重程度标志的原因；Titin抗体和胸腺瘤之间尽管存在一定相关性，但两者均独立对严重程度起作用。
名患者中从发病到分析时至少有2年的病程，接受免疫治疗最少3个月且有可靠随访资料中例，例病人仅用糖皮质激素治疗，2例仅胸腺切除，1例仅用其他免疫抑制剂治疗，例患者联合治疗。Titin和RyR抗体阳性接受联合治疗的比例高于抗体阴性者（titin：30.4%和24.1%；RyR：33.9%和16.7%）。即使治疗的强度更高，但抗体阳性者中达到完全稳定缓解（CSR）、药物缓解（PR）和轻微临床表现（MM）的总体比例低于抗体阴性者（titin：18.3%和18.8%；RyR：14.3%和20.1%）。以上事实提示titin和RyR抗体阳性的患者较抗体阴性者病情更严重，且常规治疗下的预后更差。本研究在抗体与严重程度和预后关系的分析中使用了较长时间且常规治疗模式下的随访数据，而且采用了病程中最严重时的严重程度而非抗体检测时的严重程度，而首次分析抗体与MGFA干预后状态的关系，这是以往的研究中未曾涉及的。
综上，本研究先分析并发现了采样时间、治疗和胸腺瘤诊断模式对这四种抗体的阳性率没有影响，从而确保后续分析不受这些因素的影响。这些抗体的阳性率在不同MG亚组不同，在东亚和欧洲MG患者之间也存在差异。进一步分析临床特征与抗体的关系发现titin和RyR抗体与胸腺瘤和发病年龄大有关，且RyR抗体和胸腺瘤之间关系更密切。而从诊断胸腺瘤角度，RyR抗体的表现优于titin抗体，但这两种抗体可以互补发现潜在的胸腺瘤。在常规治疗情况下，有titin和RyR抗体的患者更严重，预后更差，提示对有这样抗体的患者要尽早采用更积极的联合免疫治疗。
本研究全景式描述了中国MG患者的MG特异性抗体和相关抗体的阳性率及与临床特征间的关系，且报道了既往研究未涉及的抗体阳性率与采样时间、治疗及胸腺瘤诊断模式的关系，并与东亚和欧洲MG患者进行了比较，内容详尽。审稿阶段，杂志社曾经建议把目前列为附表的7个表格单独成文以OpenAccess的方式也发表在该杂志，有独立的文章索引号。但Gilhus教授坚持全景式展现是本论文的精华所在，故均列为附表。JNeuroimmunol年影响因子为2.，是最经典的神经免疫学期刊，选择其发表也是Gilhus教授的提议。这种只唯学术、不唯数量和分数的精神在合作中一直影响着双方的联合团队。
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