作者及其单位：张杰、朱蕾（上海医院病理科）
一、共识产生背景
１９８０年以前胸腺瘤组织学分类主要采用Ｂｅｒｎａｔｚ分类，这一分类系统主要是依据肿瘤细胞形态特征进行描述性分类。将胸腺瘤分为：梭形细胞为主型、淋巴细胞为主型、上皮细胞为主型和淋巴上皮混合型。这一分类优点是病理医师掌握相对容易，缺点是该分类与预后相关性不确定。２０世纪８０年代中期，德国病理学家Ｍｕｌｌｅｒ－Ｈｅｒｍｅｌｉｎｋ依据胸腺瘤与胸腺皮质和髓质相似程度（即皮质区和髓质区的组织形态相似性和免疫组织化学表达相似程度），提出组织起源性和功能性分类（Ｍｕｌｌｅｒ－Ｈｅｒｍｅｌｉｎｋ分类），１９９９年世界卫生组织（ＷＨＯ）采纳了该分类并做适当修订，将每种胸腺上皮性肿瘤分别定义为有独特组织学形态的类型，分别为Ａ、ＡＢ、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３型胸腺瘤（包括一些罕见胸腺瘤）和胸腺癌，而后在全世界推广。２００２年Ｍｕｌｌｅｒ－Ｈｅｒｍｅｌｉｎｋ等分医院陈岗教授提供的备有完整临床预后资料的２００例各类型胸腺上皮性肿瘤，进一步证实该分类有较强的临床预后价值，使该分类得以在２００４版ＷＨＯ胸腺肿瘤分类继续应用，目前已经得到世界各国众多病理学者的认可。但随着近２０年来世界范围的广泛应用，这一分类系统也受到了不同程度的批评和质疑，主要是一些研究机构和学者（如美国威斯康星州大学Ｓｕｓｔｅｒ教授和Ｍ.Ｄ.安德森癌症研究中心Ｍｏｒａｎ教授）认为ＷＨＯ分类缺乏明确的区分标准，造成不同医师和研究间结论的不一致。尽管ＷＨＯ分类在临床病理学与临床生物学行为相关性对照研究中具有一定的价值，但ＷＨＯ分类在应用中诊断不一致性和重复性较差，使其原本的优势难以发挥。为此，国际胸腺恶性肿瘤兴趣组织（ｔｈｅＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＴｈｙｍｉｃＭａｌｉｇｎａｎｃｙＩｎｔｅｒｅｓｔＧｒｏｕｐ，ＩＴＭＩＧ）于２０１１年３月在纽约召开了胸腺瘤多学科高峰研讨会，共邀请了２５位来自世界各国的胸腺肿瘤病理学家参会。经认真讨论后，与会者一致同意目前的ＷＨＯ胸腺肿瘤分类应继续被保留，但须对组织学标准进行细化，以便解决观察者之间重复性差等问题。２０１１年１１月ＩＴＭＩＧ又在德国曼海姆召开了第二次研讨会，有１８位病理学家参加。会议主要通过集体阅片的方式，进一步分析了典型的和难以分类的各类胸腺上皮性肿瘤，经讨论后，提出各类型胸腺瘤和胸腺癌的精确的定义和组织学诊断细化标准及报告格式，希望能解决一些复杂性胸腺肿瘤的诊断者间可重复性差等问题，并为新版（２０１５版）ＷＨＯ胸腺肿瘤分类做了理论性和技术性准备工作。而后由德国海得堡大学病理学教授、ＷＨＯ首席胸腺瘤病理学家ＡｌｅｘａｎｄｅｒＭａｒｘ教授执笔将两次会议的内容加以总结，并以会议共识形式于２０１４年５月发表在JournalofThoracicOncology。本文作者２０１０年６月曾赴德国海得堡大学同ＡｌｅｘａｎｄｅｒＭａｒｘ教授做过胸腺瘤的专项学术交流，并受邀参加了２０１１年３月的纽约胸腺瘤多学科高峰研讨会，相对了解该文的内容和背景，故着重对“ＩＴＭＩＧ关于ＷＨＯ胸腺瘤和胸腺癌组织学分类应用共识”的主要内容做出解读，以方便国内病理同仁的掌握和理解及在实际工作中应用。
二、２００４版ＷＨＯ胸腺肿瘤分类主要存在的问题
２００４版的ＷＨＯ分类将胸腺上皮性肿瘤分为Ａ、ＡＢ、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３（及其他少见类型）型胸腺瘤和胸腺癌。由于一些胸腺瘤亚型之间形态学的延续以及胸腺瘤和胸腺癌在形态学上存在重叠，导致某些病例在诊断者间重复性较差。专家们认为解决以下方面的问题，可能对改善诊断重复性有帮助：（１）具有介于典型类型之间特征的胸腺瘤（交界病例ｂｏｒｄｅｒｌａｎｄｃａｓｅｓ）；（２）具有不典型性、细胞分裂活跃以及有坏死的胸腺上皮性肿瘤；（３）具有多种组织学（一种以上）形态的胸腺上皮性肿瘤。专家会议首先一致同意将ＷＨＯ分类中“描述形式”改用表格形式，用表格分别列出诊断某一类型胸腺瘤主要的（必不可少的）和次要的标准；其次还同意将一些类型胸腺瘤的典型组织形态和一些难以分类的交界性肿瘤用“图例库”（ＳｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌＤｉｇｉｔａｌＣｏｎｔｅｎｔ１－５ｈｔｔｐ：／／ｌｉｎｋｓ．ｌｗｗ．ｃｏｍ／ＪＴＯ／Ａ５７６－Ａ５８０）的形式展示出来。
三、关于Ａ型胸腺瘤
１．Ａ型胸腺瘤的主要标准和次要标准：主要标准：（１）梭形和／或卵圆形肿瘤细胞，缺乏核的不典型；（２）在整个肿瘤中不成熟的末端脱氧核苷酸转移酶（ＴｄＴ）阳性的Ｔ细胞很少或缺乏，此处“很少”意为无不成熟淋巴细胞丰富的区域（表现为密集的无法计数的ＴｄＴ阳性的淋巴细胞）；或最多１０％肿瘤区域有中等量的不成熟淋巴细胞。次要标准：（１）可见ｒｏｓｅｔｔｅｓ和／或包膜下囊腔（需与血管周围间隙鉴别）；（２）局部腺样结构形成；（３）可见血管外皮瘤样区域；（４）血管周围间隙很少或缺乏，代之以大量毛细血管；（５）缺乏Ｈａｓｓａｌｌ小体；（６）包膜完整或大部分有包膜；（７）上皮细胞表达ＣＤ２０；不表达皮质特异性标志物（Ｂｅｔａ５ｔ、ＰＲＳＳ１６和ｃａｔｈｅｐｓｉｎＶ）。
２．不典型Ａ型胸腺瘤：尽管在２００４版的ＷＨＯ分类中Ａ型胸腺瘤被定为“良性”，然而Ａ型胸腺瘤也会出现包括转移在内的进展期，这表明所有的胸腺瘤在不同程度上都是恶性的。在纽约胸腺瘤高峰会的读片会上，多位与会专家所带的疑难病例中多次涉及肿瘤细胞有异型的Ａ型胸腺瘤，在读片会上各位专家诊断难以统一，为此国际著名病理学家Ｒｏｓａｉ在会上提出是否将Ａ型胸腺瘤新分类为Ａ１、Ａ２和Ａ３亚型（类似Ｂ系）。后经过多次讨论，多数专家同意试着提出不典型Ａ型胸腺瘤的概念并初步制定了不典型Ａ型胸腺瘤的诊断标准，其具体如下：（１）核分裂象增加（≥４／１０个高倍视野）；（２）真性（凝固性）肿瘤坏死（近来有作者认为坏死可预测其侵袭性，但需与缺血性或活检导致的坏死鉴别）；（３）其他标准（如细胞丰富、细胞核增大及核深染、Ｋｉ-６７阳性指数增高、不典型区域的范围等）难以定量或无法达成一致。
３．Ａ型胸腺瘤与ＡＢ型胸腺瘤鉴别：由于ＷＨＯ关于ＡＢ型胸腺瘤的粗略定义为“包含淋巴细胞较少的Ａ型胸腺瘤成分和淋巴细胞丰富的Ｂ样成分的器官样的胸腺上皮性肿瘤……”，故一些学者认为一些ＡＢ型不易与Ａ型胸腺瘤区别，也可能是Ａ型胸腺瘤发生率差异大（５％～３０％）的原因之一。为便于两者的区别，特提出了以ＴｄＴ阳性细胞的计数为标准的区别方法，具体如下：ＴｄＴ阳性细胞的计数标准：１级：没有或仅有少量ＴｄＴ阳性Ｔ细胞（容易计数），诊断Ａ型胸腺瘤（图１，２）。２级：所给活检中具有中等量的ＴｄＴ阳性Ｔ细胞（如果必须计数，可以数得清），且所占成分小于等于全部所获组织的１０％者，诊断Ａ型胸腺瘤（图３，４）。３级：所给活检中具有中等量的ＴｄＴ阳性Ｔ细胞，但所占成分大于全部所获组织的１０％，或含有更多量（无法计数）ＴｄＴ阳性Ｔ细胞区域（不论该成分在全部所获组织中所占比例多少），均应诊为ＡＢ型胸腺瘤（图３～６）。
图1～6Ａ型胸腺瘤与ＡＢ型胸腺瘤鉴别ＴｄＴ阳性细胞的计数标准图示
图１ＴｄＴ细胞的计数，没有或仅有少量ＴｄＴ阳性Ｔ细胞ＨＥ
中倍放大
图２ 图１的ＴｄＴ免疫组织化学染色ＥｎＶｉｓｉｏｎ法中倍放大
图３ ＴｄＴ阳性细胞的计数，所给活检中具有中等量的ＴｄＴ阳性Ｔ细胞（如果必须计数，仍可以数得清）ＨＥ中倍放大
图４图３的ＴｄＴ免疫组织化学染色ＥｎＶｉｓｉｏｎ法中倍放大
图５ＴｄＴ阳性细胞的计数，含有更多量（无法计数）ＴｄＴ阳性Ｔ细胞区域ＨＥ中倍放大
图６图５的ＴｄＴ免疫组织化学染色ＥｎＶｉｓｉｏｎ法中倍放大
４．Ａ型胸腺瘤与梭形细胞Ｂ３型胸腺瘤鉴别：尽管一些参会学者否认存在梭形细胞Ｂ３型胸腺瘤，并认为所谓梭形细胞Ｂ３型胸腺瘤仅是一种细胞形态有异型的Ａ型胸腺瘤或是不典型Ａ型胸腺瘤，但本共识还是提出了Ａ型胸腺瘤与梭形细胞Ｂ３型胸腺瘤鉴别要点，具体如下：（１）肿瘤组织中有显著的和大量的血管周围间隙强烈支持Ｂ３型胸腺瘤的诊断。（２）肿瘤细胞核形态大小一致，存在大量的毛细血管，见有ｒｏｓｅｔｔｅ形成、囊性区域以及肿瘤细胞表达ＣＤ２０则支持Ａ型胸腺瘤。如何鉴别不典型Ａ型胸腺瘤和梭形细胞Ｂ３型胸腺瘤则更加困难，需要进一步的免疫组织化学研究。
四、关于ＡＢ型胸腺瘤
在２００４版ＷＨＯ分类将ＡＢ型定义为器官样胸腺上皮性肿瘤，是由淋巴细胞少的Ａ型胸腺瘤成分和淋巴细胞更丰富的Ｂ样成分构成。这种不太精确的描述是由于Ａ型胸腺瘤成分在ＡＢ型胸腺瘤变异很大。免疫组织化学显示ＡＢ型胸腺瘤既表达皮质型标志物，又表达髓质型标志物，且两者混合存在。此外两者淋巴细胞数量不等。因此共识提出了诊断ＡＢ型胸腺瘤主要标准和次要标准。为便于诊断医师鉴别，特将ＡＢ型胸腺瘤和Ａ型胸腺瘤主要标准和次要标准共同列于表１。
１．ＡＢ型胸腺瘤与Ｂ１型胸腺瘤的鉴别诊断要点：在一些ＡＢ型胸腺瘤淋巴细胞丰富的区域可模拟Ｂ１型胸腺瘤，也可出现髓质岛，特别是Ａ型胸腺瘤成分稀少时常易误诊为Ｂ１型胸腺瘤，但Ｈａｓｓａｌｌ小体在ＡＢ型胸腺瘤几乎不存在，而５０％Ｂ１型胸腺瘤可出现。５０％ＡＢ型胸腺瘤上皮细胞可出现ＣＤ２０阳性，而Ｂ１型胸腺瘤上皮细胞ＣＤ２０阴性。必须提出的是在少数情况下，ＡＢ型胸腺瘤主要是呈现淋巴细胞丰富区，完全类似Ｂ１型胸腺瘤，仅在极少数区域见有淡染的梭形细胞的出现（所占比例低于１０％），且表达ＣＤ２０，仍要诊断为ＡＢ型胸腺瘤。
２．ＡＢ型胸腺瘤与微结节型胸腺瘤鉴别诊断要点：微结节型胸腺瘤局部有淋巴样间质（常可见于Ａ型或ＡＢ型），但淋巴细胞丰富区无上皮细胞存在，而ＡＢ型胸腺瘤中ＴｄＴ阳性的Ｔ细胞总是和ＣＫ阳性的上皮细胞混杂存在。
五、关于Ｂ型胸腺瘤
共识建议保留Ｂ型胸腺瘤Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３型３个亚型。Ｂ型胸腺瘤从Ｂ１到Ｂ３型明显代表了一个由淋巴细胞占优势到上皮细胞占优势的谱系。共识认为：（１）Ｂ１型具有独特的胸腺样结构；（２）独特的Ｂ３型胸腺瘤组织学；（３）Ｂ２型的侵袭性比Ｂ１大。
１．Ｂ１型胸腺瘤与Ｂ２型胸腺瘤区别：由于Ｂ型胸腺瘤从Ｂ１到Ｂ３型是未成熟淋巴细胞和肿瘤性上皮细胞相互交替的一个连续性谱系，故它们之间的交界导致了ＷＨＯ分类中不同观察者之间产生差异。两者的鉴别要点见表２。Ｂ１型胸腺瘤模拟正常胸腺，表现为淋巴细胞丰富、上皮细胞稀少。Ｂ１型胸腺瘤的必要条件：显著的髓质岛的存在，可有或无Ｈａｓｓａｌｌ小体；大量ＴｄＴ阴性的成熟Ｔ细胞；可有局灶性的ＣＤ２０阳性的成熟Ｂ细胞。结蛋白阳性的肌样细胞和ＡＩＲＥ阳性的髓质上皮细胞并不常存在。血管周围间隙常常不明显。而Ｂ２型胸腺瘤低倍镜下即可见到上皮细胞较正常胸腺组织增多，可见有上皮细胞簇的出现（至少３个连续上皮细胞），但目前认为上皮细胞核的大小并不是一个有效的鉴别特点。免疫组织化学显示，Ｂ１型胸腺瘤细胞角蛋白阳性的上皮细胞网类似与正常胸腺组织，而Ｂ２型胸腺瘤的上皮细胞网要明显密集。
２．Ｂ２型胸腺瘤与Ｂ３型胸腺瘤区别：由于两者类型中的Ｔ细胞数量的不同，故在ＨＥ切片上，Ｂ２型常留给观察者“蓝色”的印象，而Ｂ３型肉眼呈现“红色”。目前认为２００４版ＷＨＯ分类中描述的鉴别诊断标准，如血管周围间隙数量和形态特征以及和细胞核的尺寸等对两者的区分意义不大。由于两者常有交界，常无法用描述的手段归类，所以商定以图片方式展示两者形态差异（原图见ｈｔｔｐ：／／ｌｉｎｋｓ．ｌｗｗ．ｃｏｍ／ＪＴＯ／Ａ５８０）。
六、胸腺瘤与胸腺鳞癌区别
依据典型的分化、异型程度及器官样结构的缺如，大部分胸腺癌和胸腺瘤的鉴别并不困难。但少数Ｂ３型胸腺瘤、间变性胸腺瘤与胸腺癌的鉴别仍存在困难。胸腺癌组织学诊断主要标准和次要标准包括以下：（１）主要标准（必不可少的）：肿瘤性上皮细胞具有明确的不典型性和典型的癌的形态；排除胸腺瘤伴有不典型和／或间变以及典型或不典型类癌；排除转移至胸腺的癌和具有上皮特征的生殖细胞肿瘤以及间叶源性肿瘤。（２）次要标准（典型的）：浸润性生长方式；小的肿瘤细胞巢在促结缔组织增生的间质中；免疫组织化学：上皮表达ＣＤ５、ＣＤ１１７；广泛表达ＧＬＵＴ１、ＭＵＣ１（ＣＤ５、ＣＤ１１７、ＧＬＵＴ１和ＭＵＣ１可表达于其他多种非胸腺来源的癌中）。其他的胸腺癌可兼容的特征：推挤性边界的浸润；出现血管周围间隙；出现Ｈａｓｓａｌｌ样的上皮样细胞旋涡和／或肌样细胞；出现ＴｄＴ阳性的未成熟Ｔ细胞（通常罕见）。尽管这些特征的大部分是器官样的，也就是说是胸腺瘤特征性的，但如果胸腺癌的主要诊断标准具备，它们的存在不能除外胸腺癌的诊断。
关于Ｂ３型胸腺瘤与胸腺鳞癌的区别，共识提出如下具体建议：
１．基于传统组织学重要性优先的原则，组织学上呈现典型的Ｂ３型胸腺瘤病例，即使上皮细胞部分表达ＣＤ５、ＣＤ１１７、ＧＬＵＴ１或ＭＵＣ１，仍旧诊断Ｂ３型胸腺瘤。
２．组织学上呈现典型Ｂ３型，但ＴｄＴ阴性的胸腺瘤病例，如果ＣＤ５／ＣＤ１１７阴性，仍旧诊断Ｂ３型胸腺瘤。
３．组织学呈现Ｂ３样的肿瘤，如果ＣＤ５和／或ＣＤ１１７阳性且ＴｄＴ阴性；这类肿瘤因为缺少胸腺鳞癌的两个基本特征（明确的核异型及细胞间桥）和
Ｂ３型胸腺瘤的重要特点（ＴｄＴ阳性Ｔ细胞），所以这些肿瘤被实验性地暂时归入Ｂ３／胸腺鳞癌交界性上皮性肿瘤。
４．胸腺瘤伴有胸腺癌，对于这类肿瘤，不管胸腺瘤的大小和所占比例，均应归入胸腺癌（但应在报告中指出伴随胸腺瘤成分的比例和组织学类型）。
５．伴有间变的胸腺瘤和胸腺癌的交界肿瘤；在极少数的Ｂ２和Ｂ３型胸腺瘤中可见有肿瘤细胞间变现象，通常是局灶性，但该肿瘤仍保持有胸腺瘤的器官样结构特征（如ＴｄＴ阳性的Ｔ细胞，血管周围间隙，叶状生长方式和ＣＤ５／ＣＤ１１７阴性），这类肿瘤应称为Ｂ２（或Ｂ３或其他）型胸腺瘤伴有间变。
６．不典型Ａ型胸腺瘤和（梭形）胸腺癌的交界肿瘤，Ａ型胸腺瘤中上皮细胞表达ＣＤ２０是个有力的证据，但ＣＤ２０的表达在不典型Ａ型胸腺瘤中不常见。ＣＤ５、ＣＤ１１７、ＭＵＣ１和ＧＬＵＴ１在鉴别诊断中的意义有待探讨。与上述Ｂ３型胸腺瘤所遇到的问题类似，如在肿瘤组织形态符合典型的Ａ型胸腺瘤，不应仅仅根据ＣＤ１１７和ＣＤ５阳性就诊断为胸腺癌。
七、综合性问题
１．废除混合型胸腺瘤术语，同时制定了新的报告格式。共识提出废弃“混合型”胸腺瘤术语，并建议对存有多种类型的胸腺肿瘤，参照Ｇｌｅａｓｏｎ评分类似的方法，列出所有组织学类型；将所占比例最多的类型列为主要诊断名称，其次要成分列于其后（但其次要成分至少要大于全部肿瘤的１０％；如所占成分居于０～１０％之间的胸腺瘤成分应予忽略，须注意的是，后一点不适用于ＡＢ型胸腺瘤）。
２．因２００４版ＷＨＯ分类对Ａ型和ＡＢ型胸腺瘤所做描述不够精确以及将它们定义为良性而招人诟病，目前认为Ａ型和ＡＢ型胸腺瘤是具有低度恶性潜能的肿瘤。
３．２００４版ＷＨＯ分类声称胸腺癌缺少ＴｄＴ阳性Ｔ细胞，而且已作为鉴别胸腺瘤与胸腺癌的标准之一。此后有报道指出重症肌无力与一种包含ＴｄＴ阳性Ｔ细胞的罕见肉瘤相关，而且目前已知产生重症肌无力的病理基础是因胸腺肿瘤内有胸腺生成所致。这就说明肿瘤内胸腺生成并不一定仅限于胸腺瘤。所以，少数情况下在典型的胸腺癌中出现ＴｄＴ阳性Ｔ细胞，也不足以将肿瘤重新判定为胸腺瘤。
八、对此次共识的理解以及在实际工作应用中的一些体会
该共识保留了２００４版ＷＨＯ分类的框架，提出所有胸腺瘤均具有恶性潜能。同时对一些类型胸腺瘤定义进行了修改，并引入了新的诊断标准，以期提高观察者之间的可重复性，并为即将出版的新的ＷＨＯ胸腺瘤分类奠定了基础。我们认为尽管一些诊断标准和诊断阈值的设定带有一定的武断性，如ＴｄＴ阳性细胞的计数标准及１０％阈值等，并需要有足够量的具有临床病理相关资料的样本进一步证实，但正如共识作者所言，这些标准的应用使参加曼海姆会议的专家对疑难肿瘤的诊断一致率有了明显提升。我们认为共识中亮点之一是将一些主要类型胸腺瘤诊断主要标准和次要的标准用表格的形式表达，这将使初学者和对胸腺瘤缺乏诊断经验者更易掌握各类型胸腺瘤的诊断要点。共识另一个亮点是废弃“混合型”胸腺瘤术语，并提出对存有多种类型的胸腺肿瘤，按所占比例最多的类型列为诊断主要名称，将大于全部肿瘤１０％的次要成分列为其后。这对Ｂ型胸腺瘤诊断有很大帮助，Ｂ型胸腺瘤从Ｂ１到Ｂ３型明显代表了一个由淋巴细胞占优势到上皮细胞占优势的谱系，实际工作常见到两种肿瘤相混及过渡区域，采用优势组织类型为主的诊断名称（如Ｂ１型胸腺瘤伴有Ｂ２型胸腺瘤成分）无疑将提高这类肿瘤的诊断一致性。我们认为共识中的一个重要焦点问题是关于Ａ型和ＡＢ型胸腺瘤鉴别新标准地提出，这将使Ａ型胸腺瘤成为罕见类型，因为根据我们的经验，在一些呈现有经典Ａ型组织学表现的胸腺瘤的间质中常可找见“中等量的ＴｄＴ阳性Ｔ细胞”区域，如多切片也可以找到（无法计数）ＴｄＴ阳性Ｔ细胞区域，我们曾对２０１３年我院病理科已诊断过的１２例Ａ型胸腺瘤按新标准做回顾性阅片，结果是仅其中的５例符合Ａ型胸腺瘤新标准，其他７例应归为ＡＢ型胸腺瘤。此次共识还有一个焦点是首次阐明胸腺瘤及胸腺癌之间存在交界带，并初步理清了胸腺瘤和胸腺癌的交界问题及诊断标准。我们认为不典型Ａ型胸腺瘤概念的实际意义有待证实，因为Ａ型胸腺瘤新标准的应用已使Ａ型胸腺瘤成为罕见肿瘤，如再加上肿瘤要同时具备核分裂象≥４／１０个高倍视野和存在（凝固性）肿瘤性坏死条件后，这类肿瘤将更加罕见。其实共识作者也提出不典型Ａ型胸腺瘤仅是Ａ型胸腺瘤家族中的一小部分具侵袭性的肿瘤，为了能明确预知其组织学和侵袭性的关系，需收集大量无偏倚的、随机选取的、临床资料完好的Ａ型胸腺瘤样本进一步研究，但由于其发生极为罕见，故更需要各国有兴趣于此的病理同仁共同协作研究。
本文转自《中华病理学杂志》ChineseJournalofPathology--２０１５年３月第４４卷第３期
预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇
