病例报告与回顾
患者W.V.，39岁男性，于年7月4日在参加10公里长跑时出现右臂麻木。MRI提示有一3cm肿块，对比增强扫描下周围增强（图1），胸、腹和骨盆的CT示多处2~4mm大小的亚厘米级肺部结节，未发现其他病灶。年7月7日，患者接受了开颅手术并切除了顶叶肿瘤。最初的冰冻切片结果提示疑似为原发性胶质瘤；然而免疫组化检查后，最终病理示转移性黑色素瘤，且S、MITF和SOX10呈阳性。既往无黑色素瘤或非黑色素瘤皮肤癌病史，全身皮肤检查未发现原发肿瘤。此外，通过对粘膜、眼部和其他隐匿性来源进行标准的综合检查，未发现明确的原发灶。经二代测序，肿瘤BRAFVE突变呈阳性。随后接受术后放射治疗，并分5次接受30灰度（Gy）治疗。年8月，患者开始以伊匹木单抗（3mg）联合纳武利尤单抗（1mg/kg）的方案接受系统治疗。2剂疗程后因结肠炎进展而中止该免疫治疗方案。经过6周的类固醇治疗，他开始以每4周静脉注射纳武利尤单抗mg作为维持治疗，为期1年，未发现并发症。在此期间，全身CT扫描和脑部MRI扫描显示稳定。需要说明的是：医疗团队为了监视和监测肿瘤对治疗的反应，进行了CT扫描而不是正电子发射断层扫描（PET）/CT扫描，这是由于肺内小结节低于PET检测下限，通过专用的CT扫描可更好地成像。图1.脑部磁共振成像示左侧额顶叶增强病变。在纳武利尤单抗治疗结束一个月后，CT扫描示左上叶肺结节肿大，患者随后接受了电视辅助胸腔镜下楔形切除术。病理示转移性黑色素瘤，大小约1cm。同时注意到，外围15%的有核细胞和中心5%的细胞为CD8阳性淋巴细胞。虽然这一观察结果的意义尚不清楚，但初步数据表明黑色素瘤CD8浸润增加的患者预后更好[1]。术后对患者进行了积极随访监测。年8月，观察到他的亚厘米级肺结节在约18个月的时间里缓慢但稳定的生长。所有结节已生长了约2至3毫米，最大者达到1cm。与患者讨论后，他于年10月1日开始接受康奈非尼(encorafenib)和比美替尼(binimetinib)治疗。在本病例发表之时，患者可耐受治疗且无并发症，经治疗后几乎完全缓解。临床肿瘤学分析：系统治疗决策
据病案报告，患者是一名年轻男性，患有IV期黑色素瘤伴BRAF突变，从未知原发灶进展到大脑。做治疗决策时首要讨论的分歧点是：这是辅助治疗下可切除的IV期黑色素瘤，还是伴有肺转移的活动性黑色素瘤？截止到发稿，已知可用于黑色素瘤全切术后辅助治疗的免疫或靶向药物（已批准）包括单药、抗PD-1药（纳武利尤单抗；帕博利珠单抗）或BRAF和MEK抑制剂（达拉菲尼和曲美替尼）。值得注意的是，在辅助治疗疗效试验中，尽管部分试验已将IV期疾病切除的患者包括在内，但入组的切除黑色素瘤脑转移的患者数量有限。对于IV期活动性疾病，已批准的治疗方法包括纳武利尤单抗或帕博利珠单抗单药治疗、CTLA-4联合PD-1抗体治疗（伊匹木单抗联合纳武利尤单抗），以及BRAF和MEK抑制剂（达拉菲尼和曲美替尼、康奈非尼和比美替尼，或维莫非尼和考比替尼）。由于亚厘米级的肺结节体积太小而无法进行活检或PET/CT检测，较难解释。患者先前未接受影像学检查，因此结果无从比较，对进展出的多枚肺结节也缺乏明确可解释的原因（如先前感染、吸烟、活动性哮喘）。考虑到脑部病变和结节数目，我们高度怀疑患者患有活动性IV期疾病；因此，我们选择以活动性疾病治疗方案进行治疗。做决策时面临的第二个分歧点在于，是否采用BRAF/MEK抑制剂进行免疫治疗或靶向治疗。决策的关键临床因素包括年龄、表现状况、是否存在脑转移以及医学合并症（移植病史或自身免疫性疾病）。做出这一决策时患者的充分参与至关重要，因为这两种方案的副作用大不相同。此外，还应考虑癌症患者的症状和整体疾病负担。靶向治疗具有快速反应和高应答率，针对有症状性疾病的患者，往往会引导临床医生选择BRAF和MEK抑制剂治疗。诊断时患者体力状态良好，评分为0。他在诊断之前不存在已知的医学问题，但在进行影像学检查以评估其他部位的疾病时，我们注意到他有强直性脊椎病的放射学特征——虽然基本上没有症状。请风湿病专家对患者进行了评估并明确了该诊断。然而，在该诊断基础上，由于根据《实体瘤反应评估标准》（ResponseEvaluationCriteriainSolidTumors），患者不存在技术上可测量的疾病，因此当时没有资格参与初期治疗试验（treatment-naivetrials）。我们看来，这一事实和脑转移的存在是选择系统性治疗的关键。单药抗PD-1治疗、免疫联合治疗以及达拉菲尼和曲美替尼的数据表明其在中枢神经系统（CNS）疾病中具有活性。证据表明，在无症状脑转移且未接受全身类固醇治疗的患者中，采用伊匹木单抗3mg/kg和纳武利尤单抗1mg/kg的颅内和颅外反应率相近[2]。Long等还证明了这种联合治疗的高反应率，且颅内反应率达到46％[3]。研究[4]的最新数据也表明免疫联合疗法缓解率持久。单药帕博利珠单抗对黑色素瘤脑转移的客观缓解率为25%[5,6]。使用单药纳武利尤单抗的颅内反应率为20％[3]。从这些早期和小型研究中，我们可以得出结论，免疫检查点抑制剂在控制黑色素瘤的中枢神经系统转移方面具有活性，且联合疗法在中枢神经系统中的活性高于单药疗法。研究还表明，在BRAFV突变的IIIB-C期黑色素瘤患者（COMBI-MD）手术前后，达拉菲尼和曲美替尼对中枢神经系统均具有活性[7]。尽管该研究表明达拉菲尼和曲美替尼的颅内反应率高达58％，但反应时间相当有限，先前未接受治疗的无症状脑疾病患者的中位无进展生存期为6.5个月。因此，对于表现良好、无紧急症状、无禁忌症、无试验选择的患者，免疫治疗是我们首选的初始治疗方法。表1.治疗决策中的考虑因素缩略语：OS，总体生存率所有CNS数据均来自患者数量相对较少的研究，但仍有强有力的证据表明：免疫检查点抑制剂和靶向药物均可控制CNS疾病。根据我们迄今为止获得的数据，使用伊匹木单抗联合纳武利尤单抗或达拉菲尼和曲美替尼（任意一种联合）时达到最高缓解率。考虑到持久性已在CheckMate研究（一项评估在扩散至大脑的黑色素瘤患者中采用纳武利尤单抗与伊匹木单抗联合治疗安全性和有效性的研究）更新中得到证实，似乎免疫检查点抑制剂联合使用在这一人群中也有最好的持久反应。本例患者之所以选择该疗法，是因为他年轻、健康且无症状。这一选择也伴随着巨大的毒性风险，我们已经与患者详细讨论过，以确保高毒性治疗的决定与患者的治疗目标一致。患者告知要点：免疫疗法的毒性及罕见并发症等
与患者讨论的关键点，是关于免疫疗法毒性的持久性、住院风险及罕见但非常严重的并发症风险等。尽管有关免疫疗法如何影响长期生育能力的数据很少，但对于较年轻的患者，也应该讨论生育能力。对于免疫检查点抑制剂的联合用药，3级和4级毒副作用的风险约为50%，20%的患者需要住院治疗。内分泌系统疾病很可能是永久性的，会伴随患者一生，所有患者都应意识到这一点，包括甲状腺功能障碍、垂体炎、肾上腺功能不全和（罕见）1型糖尿病[8.9]。更常见的毒性反应是肺炎、结肠炎和肝炎，可能需要4到8周的高剂量类固醇治疗。皮疹和瘙痒是常见的，但严重病例较为罕见。心肌炎等心脏并发症虽然少见，但可能会致命。此外，必须认真对待神经系统并发症，如重症肌无力、周围神经病变和吉兰-巴雷综合征等均有报道[8.9]。重中之重在于，要培训患者和护理人员如何识别症状，并在症状早期与他们的医疗护理提供者联系。团队教学能最有效地（如有可能，安排护理人员和药剂师）为患者提供有关免疫相关不良事件的广泛且以患者为中心的培训（表1）。随着免疫治疗进展和肺结节数量的增加，患者开始接受康奈非尼和比美替尼治疗。目前市场上有3种BRAF/MEK组合抑制剂（即达拉菲尼联合曲美替尼、维莫非尼联合考比替尼、康奈非尼联合比美替尼）。目前虽尚无试验将这两类靶向药物进行过头对头比较，但任意一种联合用药相对于另一种都没有确切的疗效优势。上述不同靶向药物组合疗法的副作用也有所不同，与康奈非尼联合比美替尼相比，联合使用达拉菲尼和曲美替尼时的发热发生率更高，而联合使用维莫非尼和考比替尼时的皮疹发生率更高。康奈非尼和比美替尼可与食物一起服用，对患者来说可能更加方便，因此成为该患者的选择。在本病例发表之时，有关患者对治疗的耐受性和对治疗反应的随访，我们尚未得出结果。（未完，待续：本病理报告下集内容包括肿瘤外科学治疗时机探讨、肿瘤学护理视角观点、放疗专家病情分析、患者治疗评价及病例总结等内容，敬请
