目的：胸腺切除术是治疗肿瘤和神经方面的胸腺性重症肌无力（MG）的首选治疗方法。但是，只有少数患者组成的少数研究调查了胸腺切除术后神经系统的预后。我们使用多机构数据库检查了胸腺切除术后的长期神经系统结局和胸腺性重症肌无力的预测因子。
方法：总共纳入了年至年间手术切除的胸腺性重症肌无力的例患者（47.3±12.0岁；男：女=90：）。评估完全稳定缓解（CSR）和复合神经缓解（CNR），定义为胸腺切除术后完全稳定缓解的实现和药理学缓解。通过Cox回归分析检查CSR和CNR的预测因子。
结果：重症肌无力和胸腺切除术之间的中位持续时间为3.1个月。另外，有例患者（83.4％）的症状低于美国重症肌无力基金会的临床分类III。所有患者均接受了广泛的胸腺切除术。没有围手术期死亡。CSR和CNR的10年累积概率分别为36.9％和69.1％。轻度的术前症状是CSR的重要预测因子（P=0.），巨大的肿瘤是CNR的预测因子（P0.）。患有巨大肿瘤的患者伴有重症肌无力早期发现，且未接受类固醇治疗。手术方式，胸腺瘤分期和组织学亚型与长期神经功能缓解无关。
引文
胸腺瘤是一种源自胸腺上皮细胞的罕见肿瘤，其恶性行为表现为异质性。胸腺瘤与多种自身免疫性疾病有关，包括重症肌无力(重症肌无力)。重症肌无力发生在15％的胸腺瘤患者中，胸腺瘤发生在10–25％的重症肌无力患者中[1，2]。重症肌无力是一种相对罕见的自身免疫性疾病，临床上以易疲劳性和骨骼肌无力为特征，活动时恶化，休息时改善。重症肌无力的临床过程是可变的，从早期缓解到急性加重甚至死亡。重症肌无力是由针对神经肌肉接点乙酰胆碱受体的自身免疫抗体引起的，胸腺异常在重症肌无力的发病机制中起重要作用[3]。
胸腺切除术一直是治疗胸腺瘤的标准治疗方法[4]。治疗重症肌无力的选择包括胸腺切除术和各种药物的联合治疗，如抗胆碱酯酶制剂、免疫抑制药物和免疫球蛋白治疗。当前的指南和建议表明，胸腺切除术是治疗重症肌无力的有价值的选择，因为它在数十年内随着药理学发展的进步极大地改善了重症肌无力的预后[3，5，6]。过去的一些研究报道了胸腺切除术后重症肌无力患者的长期神经学结果和预测因素[7-12]。但是，鉴于其罕见的发病率，已报道的研究仅有少数患者。这项研究的目的是从多机构数据库中确定胸腺性重症肌无力患者胸腺切除术后长期神经功能缓解的预测因素。
材料和方法
研究方案由机构审查委员会审查并批准为低风险回顾性研究(批准号:no.1。h---5;)(批准日期:年5月28日)。
韩国胸腺研究协会最近建立了一个多机构数据库，我们从数据库中收集了年1月至年12月之间的例胸腺性重症肌无力患者。其中，我们排除了（i）随访时间少于12个月的患者，（ii）进行了部分胸腺切除术或胸腺切除术的患者，（iii）进行了胸廓切开术以手术切除胸腺恶性肿瘤的患者，以及（iv）没有神经系统数据的患者胸腺切除术后的状态。总共例患者被纳入分析，并对他们的病历进行回顾性审查。
表1总结了研究人群的术前临床和人口统计学特征。重症肌无力发病的平均年龄为47.3±12.0岁。胸腺切除术的平均年龄为47.5±12.0岁。研究人群包括90例男性（46.6％）和例女性（53.4％）。胸腺切除术前重症肌无力的中位时间为3.1个月；中位随访时间为50.4个月。
重症肌无力的评估和处理
重症肌医院的经验丰富的神经专科医生根据临床标准，肌电图扫描和血清乙酰胆碱受体抗体水平进行判断。医院的神经科医生也对重症肌无力进行了术前和术后的临床评估和管理。美国重症肌无力基金会（美国重症肌无力基金会）的临床研究标准分类建议[13]用于临床分类和干预后临床状态评估。术前美国重症肌无力基金会的临床分类如表1所示。大多数患者的症状少于美国重症肌无力基金会的临床分类III（n=，I级和II级为83.4％）。21例（10.9％）患者因重症肌无力症状接受了术前激素治疗。
根据美国重症肌无力基金会的建议，胸腺切除术后的神经系统状况描述如下：完全稳定缓解（CSR）（无症状且至少连续12个月未服药的患者）和药理缓解（PR）（CSR的标准相同，除了患者继续服用某种形式的重症肌无力药物，胆碱酯酶抑制剂除外）。我们将胸腺切除术后的主要神经学终点设为CSR。由于在先前发表的文章中，实现CSR或PR一直被视为神经学终点，因此我们将复合神经学缓解（CNR）设置为次要神经学终点。它被定义为胸腺切除术后实现CSR或PR的结果。
术后治疗包括抗胆碱酯酶、低剂量皮质类固醇(10-20重症肌无力/天强的松)和免疫抑制剂硫唑嘌呤。如果患者无症状，他或她逐步停止用药;如果症状仍存在，则将硫唑嘌呤添加到治疗方案中。
统计分析
采用Kaplan-Meier法估算实现CSR和CNR的累积概率。利用Cox比例风险模型对预测CSR和CNR的单变量分析进行评估。将p值0.20的变量纳入多变量分析。Cox模型中的比例风险假设使用Schoenfeld残差进行评估。连续变量比较采用学生t检验和单因素方差分析，相关分析采用Spearman方法。使用接受者操作曲线分析来检测肿瘤大小的最佳阈值来预测CSR或CNR。所有结果均以均数±标准差或比例表示。p值0.05认为有统计学意义。
结果
手术及病理资料:手术切除以胸骨正中切开术为主(例，56.5%)，微创手术80例(41.4%)。所有患者均行扩大胸腺切除术;22例(11.4%)患者行邻近器官联合切除(表2)。
根据Masaoka-Koga病理分期的分布如下：I期82例（42.5％），II期88例（45.6％），III期17例（8.8％）和IV期6例（3.1％））。世界卫生组织最常见的细胞类型是B型（n=，82.4％）；例患者（94.3％）完全切除。肿瘤的平均大小为4.8±2.5厘米（范围0.6-16.0厘米）（表2）。
早期临床和神经学结果：无围手术期死亡病例。术后并发症20例(10.4%)，包括肺炎1例，出血3例，心律失常3例，乳糜胸1例，长时间漏气9例，伤口感染1例，再通导管1例，其他2例。有4例患者出现肌无力危重症(2.1%)。术后6个月神经系统状态无症状73例(37.8%)，改善53例(27.5%)，不变55例(28.5%)，恶化或加重9例(4.7%)。
长期临床和神经结果：75名患者(38.9%)接受了辅助放疗，4名患者(2.1%)接受了辅助同步放化疗治疗胸腺瘤。复发的胸腺瘤11例(5.7%)。在随访期间，5名患者(2.6%)死于胸腺瘤复发(n=1)、潜在重症肌无力恶化(n=3)和其他与胸腺瘤或重症肌无力无关的疾病(n=1)。
粗略的CSR和PR率分别为25.9％（50/位患者）和23.3％（45/位患者）；粗CNR率为49.2％（95/位患者）。在3年，5年和10年时达到CSR的累积概率分别为21.1％，29.0％和36.9％（图1A）。通过多变量Cox回归分析，术前轻度症状（美国重症肌无力基金会临床分类III）是实现CSR的唯一重要预测指标。此外，大的肿瘤大小与CSR相关，但意义不大（表3）。
在3年，5年和10年时，达到CNR的累积概率分别为26.7％，55.0％和69.1％（图1B）。多变量Cox回归分析显示，肿瘤大小是实现CNR的唯一重要预测指标，术前轻度症状显示实现CNR的意义很小（表4）。
我们对一般性重症肌无力患者进行了亚组分析（I，N=），发现美国重症肌无力基金会临床分类≧III是CSR的唯一显著阴性指标[风险比0.，95％置信区间（CI）0.–0.；P=0.]通过单变量Cox回归分析。另外，通过多变量Cox分析，肿瘤大小是实现CNR的重要预测指标（风险比1.，95％CI1.-1.；P0.）。美国重症肌无力基金会临床分类≧III与CNR呈负相关，但未达到统计学显着性（风险比0.，95％CI0.-1.；P=0.）。
我们进一步评估了肿瘤大小与其他重症肌无力相关因素之间的关联。重症肌无力早期发作（≦40岁）（早期发作4.7±2.2cmvs晚期发作4.0±1.8cm;P=0.）的患者和术前未接受类固醇治疗的患者（类固醇治疗3.4±1.6cm与未进行类固醇治疗的患者4.3±1.9cm;P=0.）的肿瘤明显更大（图2A和B）。
肿瘤大小与术前美国重症肌无力基金会临床分型之间无相关性(美国重症肌无力基金会临床分型IvsIIvsIII=4.5±2.3vs4.0±1.8vs4.4±1.7;P=0.21)(图2c)。因为我们的研究人群在胸腺切除术之前大多数患有重症肌无力症状，所以我们评估了经历重症肌无力症状超过12个月的患者的肿瘤大小与症状持续时间之间的关系。在该患者亚组中，重症肌无力症状持续时间与肿瘤大小之间存在显着的负相关性（rho=-0.；P=0.）（图2D）。此外，接收操作曲线分析表明，将4.8cm的尺寸确定为预测CSR和CNR的最佳截止值。
讨论
本研究有三个主要发现。首先，没有手术死亡，2.1%的病人经历了重症肌无力危机后扩大胸腺切除术的胸腺重症肌无力。第二，65.3%的研究人群在术后早期扩大胸腺切除术后症状改善。最后，10年CSR和CNR分别为36.9%和69.1%。轻微的术前症状被认为是实现CSR的重要预测因子，而肿瘤大小是实现CNR的重要预测因子。
胸腺切除术在重症肌无力患者中的作用基于多种证据，这些证据支持胸腺在疾病发病机理中的作用，并且在最近的前瞻性随机对照研究中已证明了胸腺切除术的临床益处[3，14]。尤其是在患有胸腺性重症肌无力的患者中，除治疗重症肌无力外，还应采取胸腺切除术作为肿瘤干预措施。最近的研究表明，胸腺瘤性患者在胸腺切除术后早期预后良好，这可能是由于重症肌无力的药物治疗有所改善以及早期诊断为胸腺瘤的原因。
CSR已被广泛选作主要的神经系统疾病，因为它反映了重症肌无力自然史的重要改变。在所有研究中，在5-10年的时间点，重症肌无力患者胸腺切除后报告的CSR率表现出很大的范围（10-50％）[7-12，16]。关于重症肌无力的胸腺切除术，胸腺瘤被认为是不良的预后因素。
我们的结果表明5年和10年CSR率分别为29.0％和36.9％。我们建议CNR作为这项研究的另一个终点，以检查胸腺切除术后无症状的长期神经系统缓解。5年和10年的累积CNR率分别为55.0％和69.1％。我们的结果显示对胸腺切除术的反应延迟，随着长期随访，CSR和CNR率增加。在我们的研究中报告的更高的缓解率可能归因于以下事实：我们的研究人群在最近的时期接受了胸腺切除术，这反映了数十年来对重症肌无力的药物治疗的改善和对疾病的更好的了解。
我们的研究表明，伴有轻度症状的胸腺性重症肌无力患者（III期美国重症肌无力基金会临床分类）在胸腺切除术后更有可能实现CSR和CNR。值得注意的是，大多数胸腺瘤相关因素，包括以Masaoka-Koga分期为代表的侵袭性，组织学亚型和手术因素，均不影响CSR或CNR。该结果强调了当患者表现出轻度症状时，通过早期的重症肌无力外科干预对早期诊断进行长期神经系统缓解的重要性。此外，重症肌无力的持续时间不是长期神经功能缓解的预测指标。一些学者报告说，胸腺切除术前症状持续时间较短的患者的神经系统结果较好，这可能是由于疾病持续时间延长导致对神经肌肉板的损害增加所致[17，18]。在我们的研究中，疾病持续时间相对较短（中位数为3.1个月），反映了以下事实：我们的大多数研究人群都受益于早期干预，可能得益于先前发表的早期胸腺切除术的经验。
值得注意的是，在我们的研究中，肿瘤大小是CNR的重要预测指标。先前的两项研究评估了肿瘤大小对CSR的影响。洛佩斯·卡诺（López-Cano）等人[9]证明，大肿瘤是不良的预测因素，Lucchi等[10]证明肿瘤大小对神经系统结局无明显影响。在我们的研究中，早期重症肌无力发病(≦40岁)、术前未接受类固醇治疗和眼部重症肌无力的患者往往有较大的肿瘤(图2A-C)。此外，大肿瘤患者在胸腺切除术前重症肌无力症状持续时间较短(图2D)。既往研究报道，迟发性重症肌无力、术前类固醇治疗、更严重的术前症状和胸腺切除术前重症肌无力症状持续时间延长是神经缓解的不良预后因素[7,12,17,18]。我们认为大胸腺瘤的患者在早期被发现，症状轻微，不需要免疫抑制治疗，因此早期手术干预可以显示更好的预后。
局限性
我们研究中的一些局限性应予以解决。这项研究受到回顾性研究的限制，没有随机分组。作为一个多机构数据库研究，在手术适应症，手术方法和治疗策略方面，可能存在胸腺重症肌无力的管理上的机构间差异。此外，研究涵盖的相当长的时间间隔隐含地包括接受了我们分析中未描述的不同诊断和治疗策略的患者。尽管美国重症肌无力基金会对CSR和PR在干预后的状态下有明确的定义，以尽量减少观察者间的差异，但患者在每次随访中都可能存在回忆偏差。
总结
我们得出的结论是，胸腺切除术用于重症肌无力胸腺瘤是安全的操作，长期的神经功能缓解是有利的。轻度的术前症状是长期神经功能缓解的重要预测指标，而大多数与胸腺瘤相关的因素并不是神经系统缓解的指标。我们还确定了较大的肿瘤大小可以作为长期神经功能缓解的重要预测指标。重症肌无力发病年龄大的趋势和大肿瘤患者术前缺乏类固醇治疗的趋势可能表明，这些患者倾向于在重症肌无力的早期进行胸腺切除术。
REFERENCES
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