神内脑外星期四
NEUROLOGYTHURSDAY
EPISODE64
FDAGABA调节剂治疗局灶性癫痫
AnnNeurol急性卒中血管内治疗后的最佳血压目标值
Neurology美国神经病学学会：胸腺切除术治疗重症肌无力的建议
Science子刊单纯疱疹病毒诱发阿尔茨海默症？
Nature子刊MCL-1抑制剂改善阿尔茨海默病小鼠的行为表型
氨基甲酸酯（cenobamate）
氨基甲酸酯（cenobamate）属于γ-氨基丁酸（GABA）离子通道的正变构调节剂，也可以抑制大脑的异常放电。年11月，FDA批准氨基甲酸酯（cenobamate）用于治疗成人癫痫部分性发作。
《3期临床研究：氨基甲酸酯联合治疗在无控制局灶性癫痫患者中的安全性和有效性》LancetNeurology，年1月(1)
研究目的是评估氨基甲酸酯联合治疗对不可控的、局灶/部分癫痫发作患者的安全性、有效性和耐受性。这项多中心、双盲、随机、安慰剂对照、疗效剂量调整研究，纳入名、18～70岁、1～3抗癫痫药无效的、局灶性癫痫患者，随机分配至联合氨基甲酸酯mgqd、mgqd、mgqd治疗组或安慰剂组，包括6周的滴定期和12周的维持期。局灶性癫痫包括知觉保留的运动性局灶性癫痫（focalawaremotorseizure），知觉受损的运动性局灶性癫痫（focalimpairedawarenessseizure），或局灶-双侧强直阵挛性发作（focaltobilateraltonic-clonicseizure）。
28天，安慰剂组的局灶性癫痫发作频率的中位降低-24%，而氨基甲酸酯mg组降低-35%（P=0·），mg组降低-55·0%（P0·），mg组降低-55%（P0·）。维持期，安慰剂组的缓解率为24%；mg、mg、mg氨基甲酸酯组，维持期缓解率分别为40%、56%、64%（P=0.03、P0·、P0·）。治疗中出现的不良事件导致停药的比例：安慰剂组5%、mg组10%、mg组14%、mg组20%。mg氨基甲酸酯组发生了一例严重的嗜酸性粒细胞增多，没有死亡病例。
结论：氨基甲酸酯联合治疗降低了局灶性/部分癫痫发作频率，与剂量相关。治疗紧急不良事件在最高剂量组最为频繁。
缺血性脑卒中
缺血性脑卒中有3个亚型：动脉局部原位阻塞（可由动脉硬化、动脉夹层、动脉炎或纤维肌性发育不良等导致，可并发血栓）；栓塞（身体其他部位的血栓脱落）；全身性灌注不足。核心特征是局部脑功能丧失。脑卒中后48-72小时神经功能恶化的独立预测因素包括：颈内动脉闭塞、脑干梗死、大脑中动脉M1段闭塞、区域性梗死和糖尿病。
急性缺血性脑卒中患者尽早恢复血流，包括静脉用阻滞纤溶酶原激活剂（tPA）和机械取栓术，是挽救尚未梗死的缺血脑组织最为有效的方法。能够完成上述治疗的时间很有限，tPA需在症状发作后4.5小时以内，机械取栓术需在症状发作后6小时以内。
如果你对急性缺血性脑卒中的其他内容感兴趣，可以点击收听《04期神内脑外星期四》《14期神内脑外星期四》《54期神内脑外星期四》节目。
《创新性研究：循环代谢产物用于缺血性脑卒中的鉴别诊断》AnnalsofNeurology，年8月(2)
对于发生急性缺血性卒中的一般患者，脑部CT无法在最初6小时内得出明确诊断。因此，可鉴别真正卒中与假性卒中的检测法，尤其是可在最初几个小时内实现这一目的的检测法，将非常有意义。这项创新性研究评价了血液内检测出的一组代谢产物在诊断卒中方面的效用。他们研究了例卒中患者、例假性卒中患者和名神经系统正常的对照，并将他们分成分析、推导和验证队列。
在分析队列中，采集血液样本的中位时间是发病后3.3小时。本研究包括所有卒中亚型；最常见的是心源性卒中。分析结果表明，与正常对照相比，41种代谢产物水平的升高或降低与真正卒中相关。经过回归分析之后，与假性卒中相比，以下4种代谢产物与卒中之间的相关性最高：对称和不对称二甲基精氨酸（asymmetricalandsymmetricaldimethylarginine）、孕烯醇酮硫酸酯（pregnenolonesulfate）和腺苷（adenosine）。这些化合物与血管张力的调节以及炎症或应激相关。所有这些代谢产物的数值均在90日内恢复正常。
结论：急性卒中相关的代谢产物的识别可能显著提高急性卒中的诊断准确性。
《回顾性研究：急性卒中血管内治疗后的最佳血压目标值》AnnalofNeurology，年3月(3)
已知，通过血管内疗法成功实现血管再通后，收缩压升高与临床预后差相关；然而术后24小时内最佳收缩压目标值，目前尚无确实数据支持。此项研究是一项国际性回顾性研究，该研究纳入了1,例发生大血管闭塞，并且接受了血管再通的患者（平均年龄68岁）；56%的患者之前接受过静脉溶栓治疗，55%的患者实现了血管完全再通。
研究者根据血压目标值将患者分成三组：53%采用了强化目标值（＜mmHg），14%采用了中等目标值（＜mmHg），33%采用了美国心脏学会/美国卒中学会（AmericanHeartAssociation/AmericanStrokeAssociation）指南推荐的目标值（＜mmHg）。强化组患者达到功能康复的比例显著高于指南组患者（52%vs.44%），接受偏侧颅骨切除术的也较少（2%vs.6%）。
结论：尽管文章有局限性，但低于mmHg这一较低的血压目标值似乎安全，并且可能与较好的结局相关。
《队列研究：高密度脂蛋白颗粒与血管区域、性别和种族的缺血性事件的关系》Circulation，年8月(4)
高密度脂蛋白（HDL）胆固醇浓度是一种公认的动脉粥样硬化保护指标，尤其对于冠状动脉疾病；研究目的是评价HDL颗粒浓度是否能更好地预测女性、黑人的、缺血性事件（脑卒中、心肌梗死）的风险。研究纳入4项大型研究中的参与者数据，共约人。
HDL颗粒与包括女性在内的所有人群中心肌梗死和缺血性卒中的终点事件呈负相关。HDL颗粒在白人中与心肌梗死呈负相关，而在黑人中则没有。同样地，HDL胆固醇与白人的心肌梗死呈负相关，但与黑人的心肌梗死呈微弱的直接相关。
结论：与HDL胆固醇相比，HDL颗粒在总体人群中始终与心肌梗死和缺血性卒中相关。HDL胆固醇和HDL颗粒与黑人族裔心肌梗死的差异相关性提示动脉粥样硬化性心血管疾病风险可能因血管区域和族裔不同而不同。未来的研究应该单独研究个体的结果。
《基于人群的研究：社会人口决定因素与美国年轻人卒中症状认知差异之间的联系》Stroke，年11月(5)
尽管在普通人群中卒中发病率下降，但在年轻人群中卒中发病率和住院率却在上升。对卒中症状的认识和迅速反应是及时诊断和疾病管理的关键组成部分。研究评估了45岁的年轻人中。对5种常见卒中症状和急救知识的知晓程度。常见的卒中症状包括：（1）脸/胳膊/腿麻木，（2）意识模糊/说话困难，（3）行走困难/头晕/失去平衡，（4）单眼/双眼视力障碍，（5）严重头痛。研究人群包括名成年人，其中名年轻人（平均年龄31岁，50.6%的女性，62.2%的非西班牙裔白人）。
总体而言，28.9%年轻人不知道所有的卒中症状，而2.7%年轻人一个症状都不知道。具有5个高危特征的年轻人（非白人、非美国出生、低收入、无保险、高中或更低学历）对症状的知晓度低的情况比普通人高出近4倍（风险比3.70）。
结论：根据全国健康访谈调查的数据，很大一部分年轻人可能不知道卒中的症状。某些认识程度较低的社会人口亚群可能受益于有重点的公共卫生干预措施。
《美国神经学会建议：隐源性卒中患者的卵圆孔未闭封堵术》Neurology，年4月(6)
主要建议：
（1）卵圆孔未闭封堵术前，医生应该全面评估，并已经排除卒中的其他原因（B级）；
（2）存在其他原因的卒中高风险患者，医生不应该建议卵圆孔未闭封堵术（B级）；
（3）临床医生应告知患者，卵圆孔未闭很常见，普通人群1/4患此病；很难确定卵圆孔未闭导致了卒中，在特定的病人中，封堵术可能降低卒中的风险（B级）；
（4）对于60岁以下、有卵圆孔未闭，且没有其他卒中危险因素的病人，临床医生应该和患者充分讨论封堵术的潜在的好处（卒中复发风险每5年降低3.4%）和风险（围手术期并发症3.9%，术后每年增加0.33%房颤发生率)（C级）；
（5）选择保守治疗的患者，医生可以推荐一个抗血小板药如阿斯匹林，或抗凝治疗；对于已证实处于高凝状态并且接受长期抗凝治疗的患者，无证据支持在此基础上行卵圆孔未闭封堵术（C级推荐）。
重症肌无力
重症肌无力（myastheniagravis，MG）是一种神经肌肉接头突触后膜的自身免疫性疾病，表现为波动性肌无力，可累及眼肌、眼髓肌、四肢肌和呼吸肌的不同组合。不经治疗的重症肌无力致残致死率极高，接受治疗的患者的预后取决于年龄、呼吸系统和延髓受累程度以及疾病进展速度。
治疗包括：对症治疗（乙酰胆碱酯酶抑制剂，吡斯的明、新斯的明）；长期免疫抑制治疗（糖皮质激素和非甾体类免疫抑制剂，如硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯）；快速短效免疫调节治疗（血浆置换和静脉用免疫球蛋白）和胸腺切除术。同时避免使用可能加重肌无力的药物：氨基糖苷类抗生素、喹诺酮类抗生素、部分麻醉剂、硫酸镁、PD-1抑制剂、β受体阻滞剂、他汀类药物和神经肌肉阻断药。
《观察性横断面研究：成人重症肌无力发病年龄的临床和治疗特点》Neurology，年5月(7)
研究目的是描述发病极晚的、重症肌无力的特点。这项观察性横断面多中心研究中的重症肌无力的、例患者被分为3个年龄亚组：早发组（发病年龄50岁）、晚发组（发病年龄50岁～65岁）和极晚发病组（发病年龄≥65岁），分别占研究人群的30.7%、24.2%和45.2%。
平均随访9.1年，晚发组和极晚发病组的患者多为男性、眼部重症肌无力症者更常见，极晚发病组抗乙酰胆碱受体（anti-AChR）抗体的存在比例较高，胸腺瘤较少（P均0.）。虽然极晚发病组在发病时出现更多危及生命的事件，但他们需要的药物更少，也不容易出现耐药（P均0.）。
结论：约一半的重症肌无力患者发病于65岁以后，抗AchR抗体更常见，胸腺瘤更少见。虽然更可能出现危及生命的事件，但在正确诊断和治疗的情况下，他们的治疗效果更好。
《前瞻性回顾性队列研究：利妥昔单抗治疗新发重症肌无力与难治性重症肌无力的比较》JAMANeurology，年9月(8)
生物制剂在重症肌无力患者中的应用通常仅限于治疗难治性、全身性病例，对新发、全身性病例的益处尚不清楚。研究旨在评价利妥昔单抗治疗新发重症肌无力的疗效。这项前瞻性、回顾性队列研究在包括72例重症肌无力患者，接受低剂量利妥昔单抗mg/6月，或常规免疫抑制剂治疗。女性占43%，年龄60岁。
调整年龄、性别和疾病严重程度后，利妥昔单抗治疗后出现病情缓解更快（7个月vs11个月，P=0.）。此外，经利妥昔单抗治疗的前24个月，需要的抢救治疗次数较少（0.38次vs1.31次，P0.）；大部分患者很少或不需要额外的免疫治疗（70%vs35%，P=0.02）；因不良事件而停药的比率更少（3%vs46%，P0.）。
结论：利妥昔单抗似乎对新发的、全身性重症肌无力更有利，利妥昔单抗似乎也比常规免疫抑制治疗效果更好。这些发现提示利妥昔单抗在病程早期有相对更大的益处。
《REGAIN研究开放标签延长阶段结果：依库珠单抗治疗难治性重症肌无力的疗效和安全性》Neurology，年4月(9)
依库珠单抗是靶向补体C5的单克隆抗体，年被批准用于治疗重症肌无力，年被批准用于治疗视神经脊髓炎，这项适应症的相关研究在《24期神内脑外星期四》“新药研发”环节介绍过，有兴趣的朋友可以点击链接回顾一下。
该研究的目的是旨在评价依库珠单抗是否能帮助抗乙酰胆碱受体阳性的、难治性全身性重症肌无力达到疾病长期缓解。研究纳入REGAIN研究中，完成随机对照试验部分的例患者，继续进入开放标签、周的随访。
REGAIN研究结束的第26周时，依库珠单抗组的患者，比安慰剂组的患者达到改善状态更显著（60.7%vs41.7%），达到轻微状态（minimalmanifestations，MM）的比例更高（25.0%vs13.3%）。在依库珠单抗开放标签治疗周后，87.1%的患者达到改善状态，57.1%的患者达到轻微状态。依库珠单抗的安全性与它已知的安全性一致，没有检测到新的安全信号。
结论：在抗乙酰胆碱受体阳性的、难治性全身性重症肌无力患者中，依库珠单抗能够快速、持续地实现病情轻微状态。这些发现支持在这类患者中使用依库珠单抗。
《美国神经病学学会：胸腺切除术治疗重症肌无力的建议》Neurology，年4月(10)
系统回顾认为：年龄65岁的、非胸腺瘤、乙酰胆碱受体抗体阳性的、全身性重症肌无力患者，经过强的松联合胸腺切除术的治疗，达到轻微症状的几率高于单用强的松治疗的患者（36个月时的风险差异为20%）。
建议：（1）临床医生应该和乙酰胆碱受体阳性的、全身性重症肌无力患者讨论胸腺切除术治疗（B级推荐）。
（2）临床医生应告知乙酰胆碱受体阳性的、全身性重症肌无力患者：目前尚不清楚微创胸腺切除术是否能达到经胸胸腺切除术的同样获益（B级）。
如果你对阿尔茨海默病的其他内容感兴趣，可以点击收听《14期神内脑外星期四》《24期神内脑外星期四》《54期神内脑外星期四》节目。
单纯疱疹病毒诱发阿尔茨海默症？
《基础研究：单纯疱疹病毒感染诱导阿尔茨海默病的三维模型》ScienceAdvance，年5月(11)
中枢神经系统感染，尤其是疱疹病毒感染，可能会在部分人群中引发神经炎症和之后的阿尔茨海默病（AD）。为了检验这一假设，研究者创建了人诱导多潜能干细胞，并诱导其形成三维人脑类器官（迷你大脑），其内包含具备电活动的神经元和各种神经胶质细胞，然后研究人员用低水平的单纯疱疹病毒（HSV）-1对这些人脑类器官进行感染。术后，HSV-1感染的类器官形成了由β-淀粉样蛋白组成的斑块状结构，tau蛋白发生了磷酸化，产生了多种神经炎症标志物，引发了胶质增生，同时电活动减慢，而所有这些现象都可见于人类AD。当用伐昔洛韦治疗时，可以防止所有这些变化的发生。
结论：本研究支持阿尔茨海默病的“感染假说”。当然，类器官不能完整地代表了人类大脑；此外，HSV-1可能引起这些AD样变化的机制尚不清楚。但是，AD的几个主要特征（而不是其他非特异性变化）可由HSV-1感染产生，并且可用伐昔洛韦防止。
MCL-1抑制剂改善阿尔茨海默病小鼠的行为表型
《基础研究：MCL-1抑制剂促进线粒体自噬，并改善阿尔茨海默病小鼠的行为表型》NatureCommunications，年11月(12)
越来越多的证据表明，诱导神经元自噬可用于治疗阿尔茨海默病。浙江大学医学院的研究人员对药物/候选药物库进行筛查，发现UMI-77作为一种线粒体噬菌体激活剂，可以促进自噬。
UMI-77是一种模拟BH3的、髓细胞白血病-1基因（MCL-1）抑制剂，被开发用于诱导癌细胞凋亡。在亚致死剂量下，UMI-77能诱导线粒体自噬，而不依赖于细胞凋亡。机制研究发现，MCL-1是一个线粒体自噬受体，并直接与LC3A结合。UMI-77可以诱导体内的线粒体自噬，并有效逆转阿尔茨海默病小鼠模型中的分子和行为表型。
结论：研究阐明了线粒体自噬的机制，揭示了MCL-1是一种线粒体自噬受体，可以靶向诱导线粒体自噬，并将MCL-1确定为一种治疗阿尔茨海默病的药物靶点。
参考文献
1. KraussGL,KleinP,BrandtC,LeeSK,MilanovI,MilovanovicM,etal.Safetyandefficacyofadjunctivecenobamate(YKP)inpatientswithuncontrolledfocalseizures:amulticentre,double-blind,randomised,placebo-controlled,dose-responsetrial.LancetNeurol.;19(1):38-48.
2. TiedtS,BrandmaierS,KollmeierH,DueringM,ArtatiA,AdamskiJ,etal.CirculatingMetabolitesDifferentiateAcuteIschemicStrokefromStrokeMimics.AnnNeurol.;88(4):-46.
3. AnadaniM,ArthurAS,TsivgoulisG,SimpsonKN,AlawiehA,OrabiY,etal.BloodPressureGoalsandClinicalOut
