重症肌无力伴发胸腺瘤患者胸腺瘤切除术联合放疗、环磷酰胺治疗疗效评价
作者：陈玉萍张娟王卫王中魁窦云轲魏东宁
文章来源：中华内科杂志,,54(03)
摘要1目的
评价重症肌无力(MG)合并胸腺瘤患者行胸腺瘤扩大切除术后的疗效。
2方法
回顾性分析年7月—年12月解放军第三〇九医院收治的例行胸腺瘤切除术的MG患者资料。患者术后接受单用环磷酰胺免疫治疗或联合放射治疗，通过比较术前和术后1个月、6个月、1年及2年MG严重程度评分，评价患者术后不同阶段的疗效。进一步分析不同胸腺瘤病理分型、手术分期与疗效的相关性。
3结果
(1)例伴发胸腺瘤MG患者中，男例，女75例，年龄(43.7±12.5)岁，术后接受放疗＋免疫治疗58例，单纯免疫治疗例，5例未接受放疗或免疫治疗，3例未完成整个免疫治疗疗程。
(2)接受胸腺瘤切除术的患者术后1个月、6个月、1年及2年的总有效率分别为32.8%(58/)、59.8%(/)、69.7%(/)及81.5%(/)。且随着时间的延长，MG临床绝对评分逐步下降。
(3)胸腺瘤切除术后2年时，按临床疗效分为有效病例及无效病例，有效病例与无效病例的各胸腺瘤病理分型构成情况的差异无统计学意义(P0.05)；Masaoka分期Ⅰ期、Ⅱ期患者中有效病例的比例高于Ⅲ期、Ⅳ期(91.4%、89.8%比45.5%、28.6%，P均0.)。
4结论
伴胸腺瘤的MG患者行胸腺瘤扩大切除术后联合免疫治疗和/或放射治疗，随着时间延长MG症状临床缓解率逐步提高，术后2年有效率可达81.5%。临床疗效与胸腺瘤病理类型无关，但与Masaoka分期相关。
重症肌无力(myastheniagravis，MG)患者绝大多数存在胸腺异常，其中65%～70%伴有胸腺淋巴滤泡性增生，15%合并胸腺瘤[1]。相对而言，MG伴胸腺瘤患者病情重、进展快，短期内累及呼吸肌，肌无力危象发生率、病死率显著高于不伴胸腺瘤的患者，目前认为胸腺瘤是肌无力危象的独立危险因素[2]。我院近年收治余例MG患者，为其中例伴发胸腺瘤患者行胸腺瘤扩大切除术，术后结合WHO胸腺瘤病理类型、Masaoka分期及肌无力症状严重程度确定术后治疗方案，包括免疫治疗与放射治疗[3]，并随访患者术后2年内的疗效。本研究分析了不同胸腺瘤病理分型、手术分期与疗效的关系。对象与方法1研究对象年7月—年12月我院神经内科收治的例确诊为MG伴发胸腺瘤并行胸腺瘤扩大切除术患者。参考年第5届全国神经免疫学术会议期间讨论的有关MG的诊断标准：(1)临床上，受累骨骼肌无力，症状呈波动性、活动后加重、休息后减轻及晨轻暮重的特点；(2)药理学上，胆碱酯酶抑制剂试验阳性(有效)；(3)神经生理上，低频重复刺激波幅递减，单纤维肌电图颤抖(jitter)增宽；(4)免疫学上，血清乙酰胆碱受体抗体阳性；(5)免疫病理学上，神经肌肉接头处突触后膜皱褶减少，变平坦，其上有活性的乙酰胆碱受体减少。其中(1)为诊断MG的必备条件。按Osserman临床分型分为单纯眼肌型(Ⅰ型)和全身型包括ⅡA型(轻度全身型)、ⅡB型(中度全身型)、Ⅲ型(急性重症型)、Ⅳ型(迟发重症型)和Ⅴ型(萎缩型)。2研究方法1．胸腺瘤扩大切除术
本组例患者全部采用胸骨正中下段10cm以下皮肤做小切口行胸腺扩大切除术，切除全部胸腺及前纵隔的全部脂肪组织。切除范围上至甲状腺下极，下至心膈角两侧脂肪垫，打开胸腔切除纵隔胸膜，常规放置左胸腔闭式引流管。2．胸腺瘤病理分型、分期
病理分型依据WHO胸腺肿瘤国际组织学分类()，其主要标准是：A型肿瘤上皮细胞呈梭形或椭圆形；B型肿瘤细胞呈树突状或上皮样；具有上述两种特征者称为AB型。其中根据逐渐增加的上皮细胞/淋巴细胞比例以及肿瘤上皮出现异型性的情况，将B型又分为B1、B2和B3三个亚型[4,5,6]。手术分期参照Masaoka分期：Ⅰ期：肉眼下包膜完整且镜下无包膜侵犯；Ⅱ期：肉眼下侵犯纵隔脂肪组织或纵隔胸膜，或镜下侵犯包膜；Ⅲ期：肉眼下侵犯心包、大血管或肺；Ⅳ期：胸膜或心包种植转移或血行、淋巴转移[7]。3．肌无力危象的诊断
MG患者肌无力症状恶化，因呼吸肌和/或吞咽肌严重无力，出现呼吸衰竭，需依赖机械通气维持呼吸功能。4．MG并胸腺瘤患者胸腺切除术后治疗方案
胸腺瘤切除术后，结合WHO胸腺瘤病理类型、Masaoka分期及肌无力症状严重程度确定术后治疗方案。Masaoka分期为Ⅰ期，且WHO胸腺瘤分型B2型及以下，术后接受环磷酰胺免疫治疗(1疗程，3个月，总量10g)；Masaoka分期为Ⅱ期及以上或WHO胸腺瘤分型B3型，术后接受环磷酰胺免疫治疗(1疗程，3个月，总量10g)及放射治疗。为判断术后有无胸腺瘤的复发或种植转移，所有接受手术治疗的患者术后12和24个月时行胸部增强CT检查。5．疗效评价及随访情况
肌无力严重程度判定标准采用文献[8]中的临床绝对评分法，将受累肌肉分为7组，每组肌群均按其肌无力及易疲劳严重程度分为5级4分制记分，0分为正常，4分为最重；累计评分0分为正常，60分为最重。疗效判定标准采用临床相对评分法[6]：临床相对评分＝(治疗前绝对评分–治疗后绝对评分)/治疗前绝对评分×%；相对评分≥90%为痊愈，50%～90%为显效，25%～50%为好转，25%为无效。痊愈、显效和好转统称为有效。接受胸腺瘤切除术前及术后1个月由病房同一位医师对患者进行临床绝对评分并记录治疗方案。术后6个月、1年及2年由门诊随访医师进行评分，并记录病情变化、减药、停药、复发及胸部CT情况。失访及非MG病因死亡情况：术后6个月失访8例，1年失访10例，2年失访13例，失访率8%；3例分别于术后1、7及12个月由于非MG病因死亡。三、统计学处理采用SPSS13.0软件进行统计分析。定性资料2×2四格表资料采用χ2检验或Fisher确切概率法；单向有序2×4列联表资料采用秩和检验进行分析；定量资料采用单因素方差分析，多组间的两两比较采用Bonferroni法。P0.05为差异有统计学意义。结果1一般临床资料例伴发胸腺瘤的MG患者中，男例，女75例，年龄(43.7±12.5)岁。Osserman临床分型：单纯眼肌型17例，全身型例。胸腺瘤术后Masaoka分期：Ⅰ期39例(21.9%)，Ⅱ期例(59.6%)，Ⅲ期25例(14.0%)，Ⅳ期8例(4.5%)。WHO病理分型：A及AB型41例(23.0%)，B1型29例(16.3%)，B2型72例(40.4%)，B3型36例(20.2%)。术后治疗方案：放疗＋免疫治疗58例，单纯免疫治疗例，5例未接受放疗或免疫治疗，3例未完成整个免疫治疗疗程。2MG伴发胸腺瘤患者术后疗效分析1．术后1个月内肌无力危象发生率：
例胸腺瘤术后患者中11例(6.2%)发生肌无力危象。其中5例发生在术后第2天，可能与手术应激、麻醉肌松药物的使用相关；3例因术后1周内出现肺部感染诱发；另3例在术后放疗过程中出现，分别为术后第20天、1及1.5个月。2．术前及术后不同时间点的MG绝对评分及相对评分情况(表1)：
表1
伴胸腺瘤的MG患者胸腺瘤切除术前及术后不同时间的MG严重程度评分注：MG：重症肌无力；与术前比较，aP0.01；与术后1个月比较，bP0.01；与术后6个月比较，cP0.01；–表示无此数据接受胸腺瘤切除术治疗后1个月、6个月、1年、2年的患者，MG临床绝对评分均显著低于术前(P均0.01)，总有效率(临床相对评分≥25%)分别为32.8%(58/)、59.8%(/)、69.7%(/)及81.5%(/)。治疗后不同时间点两两比较显示，随着时间的延长，MG临床绝对评分逐步下降(P0.01)。3．胸腺瘤病理分型、手术分期与预后的关系：
胸腺瘤切除术后2年时，按临床疗效分为有效病例及无效病例。如表2所示，有效病例与无效病例的WHO胸腺瘤病理分型构成情况的差异无统计学意义(χ2＝3.11，P＝0.)；有效病例与无效病例的Masaoka分期构成情况的差异有统计学意义(χ2＝27.4，P0.)，进一步分析显示，Ⅰ期、Ⅱ期患者中有效病例的比例高于Ⅲ期、Ⅳ期(91.4%、89.8%比45.5%、28.6%，P均0.)。表2
胸腺瘤切除术后2年时不同临床疗效MG患者的胸腺瘤病理分型、Masaoka手术分期的情况[例(%)]注：MG：重症肌无力讨论现公认MG伴胸腺瘤患者应尽早行胸腺瘤切除术，然而在手术方式、围手术期管理以及放射治疗、免疫治疗等协同治疗措施的选择方面有较大的争议，缺乏统一、规范化的治疗指南。既往认为伴发胸腺瘤影响MG预后，最近的报道认为胸腺瘤不再是MG恶化的不良因素[9]。我们的资料表明，胸腺瘤术后2年MG症状缓解率可达81.5%，与以往报道的非胸腺瘤患者内科治疗总体有效率(84.96%)相当[10]。国外关于胸腺瘤病理分型、Masaoka分期及是否伴发MG的相关研究表明[11]：MG多见于Masaoka分期早、B型胸腺瘤患者；Masaoka分期为晚期者多见于B型胸腺瘤非MG患者；同一病理类型的胸腺瘤患者，Masaoka分期越晚肌无力症状越重；更重要的是通过COX回归分析发现，Masaoka分期是影响胸腺瘤患者生存的独立危险因素，而与其是否伴发MG无关。分析可能的原因为：伴MG患者较无肌无力患者可更早期发现胸腺瘤，另外MG治疗中糖皮质激素的使用也在一定程度上有助于抑制胸腺瘤的生长。我们关于MG伴发胸腺瘤的病理及手术分期特点的统计同样证实：伴发胸腺瘤的MG患者病理分型以B2型多见，Masaoka手术分期以Ⅰ、Ⅱ期为主[3]。可见胸腺瘤患者若伴发肌无力症状，其Masaoka分期相对较早。但同为伴有胸腺瘤的MG患者，预后也是有差异的，可能与肿瘤WHO病理分型及Masaoka手术分期相关[12]。本研究结果表明：术后2年MG预后与胸腺瘤病理分型无关，而与Masaoka手术分期有关，Ⅰ期、Ⅱ期患者中有效病例的比例远高于Ⅲ期、Ⅳ期。新近关于胸腺瘤预后的一项例人群回顾性研究也表明：Masaoka分期是影响患者生存的独立危险因素，而不同的病理类型对于远期预后影响不大[13]。以上结果均提示，对于伴发胸腺瘤的MG患者，应尽早行手术治疗，手术中尽可能将胸腺及周围脂肪组织切除；临床上应重视胸腺瘤的手术分期，分期越晚MG疗效越差。伴发胸腺瘤的MG患者术后肌无力症状不会立即改善，往往在6～12个月出现明显效果。一项针对伴发胸腺瘤MG患者术后10年的随访发现，在随访的最初2年，伴发胸腺瘤患者临床缓解率高于非胸腺瘤者(60.9%比32.1%，P＝0.)，但随着时间的延长，两者临床缓解率差异无统计学意义(75%比69%，P＝0.)[14]。可能的原因为：伴发胸腺瘤患者往往在病程较短时即行胸腺瘤切除术。我们的结果亦表明：术后1个月、6个月、1年及2年的总有效率分别为32.8%、59.8%、69.7%及81.5%；在2年内随着时间的延长，MG临床绝对评分进一步下降。可见胸腺瘤并非为MG预后不良的影响因素。中华内科杂志
