大量研究证实基因组拷贝数变异（CNV）与许多疾病相关，人们已发现的微缺失微重复综合征有数百种，是引起先天畸形和神经发育障碍的主要遗传病因，包括智力低下，自闭症，精神分裂症等等。CNV-seq（低深度全基因组测序）技术可检测人类23对染色体上≥Kb以上的染色体的异常，检测样本类型包括羊水，外周血，脐血，绒毛，流产物等。
临床案例
孕妇媛媛（化名），G1P0，孕19周，因NIPT提示13三体存在高风险，来我中心咨询后行羊水穿刺进一步确诊以排除染色体非整倍体疾病，CNV-seq检测意外发现在染色体17p12区域检出1.34Mb大小的重复片段。
结果分析
我们进行数据库和文献的相关检索，发现检出17p12区域的重复片段涵盖17p12复发性微重复综合征，该区域的重复与Charcot-Marie-Tooth1A型(CMT1A)有关。
1、CMT1A为腓骨肌萎缩症1A型，是最常见的遗传性神经系统疾病之一，具有高度临床变异性和遗传异质性。发病率在人群中1/。此病可累及运动及感觉神经，故临床表现为进行性远端肌无力和肌萎缩、感觉减退，又称为遗传性运动感觉性神经病。该病在幼儿期及青少年期最容易发病。肌无力和肌萎缩最先出现在肢体远端，可以出现不同程度的畸形，进而进展累及上肢及四肢近端，影响四肢的功能。这种重复的外显率被认为接近%；然而，随着发病年龄和病情严重程度存在个体差异。据文献报道大约67-80%的复发性17p12(PMP22)区域的重复是遗传的。
图1：腓骨肌萎缩症临床表现(图片来自文献)
2、目前已知的腓骨肌萎缩症分型有CMT1、CMT2、CMT3、CMT4、CMT5、CMTD1、CMT等，每个类型根据不同的基因突变点分为不同的亚型，所有类型中CMT1A(占所有CMT1的70%-80%)是由17号染色体短臂PMP22基因的重复引起的。PMP22基因的变异以常染色体显性方式遗传，因此父母任意一方有PMP22基因的变异，就有50%几率遗传给后代。
图2：遗传模式图（来自网络）
3、发病机制：PMP22基因编码周围神经髓鞘蛋白22，该蛋白质在周围神经中高度表达，其功能可能与调节细胞周期，维持髓鞘蛋白结构的完整性及只作为黏附分子等有关。过度表达的PMP22不能进行正常的细胞内转移而积聚在高尔基复合体中，影响雪旺氏细胞的正常增生和分化，破坏了髓鞘的稳定性。
图3：PMP22基因结构和预测的蛋白质结构（来自文献）
遗传咨询
媛媛拿到报告后很焦虑，CMT1A是一种什么病，孩子会有什么表现？能继续妊娠吗？她向医生进行咨询，通过对报告中病因的详细解释，医生对孕妇媛媛与其家族遗传史做了进一步分析，孕妇媛媛陈述她自己本身有高弓足的表现，无法深蹲，从年幼开始很多体育项目都无法完成等等。且在家族中外公、母亲、舅舅、表弟等人也有足部肌神经方面的问题，表弟症状较重，做过足部肌神经修复手术（家系图如下）。我们建议孕妇媛媛做进一步检测，验证自己是否和胎儿有相同的染色体变异，于是，孕妇媛媛进行了外周血CNV-seq检测。
验证结果显示：
此孕妇与胎儿在17p12区域存在相同的重复变异（见下图）。
胎儿羊水CNV-seq检测结果：
母亲外周血CNV-seq检测结果：
医生的建议
1.建议进一步家系验证（检测家族其它疑似受累成员的染色体拷贝数变异）以明确在17p12复发性微重复综合征在此家族中的临床表现度。
2.四维超声进一步观察胎儿是否携带相关表型并综合评估胎儿患病风险。
3.如果下次怀孕，建议于孕11-14周经绒毛膜穿刺或18-24周经羊水穿刺提取胎儿细胞DNA进行产前诊断。
4.可以选择PGD（胚胎植入前诊断），排除有染色体异常的胚胎，从而保证植入子宫体内的胚胎不会患有17p12(PMP22)复发性微重复综合征。
追踪与随访
后期四维超声显示胎儿未及明显异常（超声结果如下图），孕妇选择继续妊娠，我们对产后的媛媛进行电话随访，孕妇自述孩子出生后顺利，目前发育正常。因本病多为青少年时期发病，媛媛也自述本家族成员发病年龄也都在青少年时期。我们中心会定期随访和妈妈媛媛共同持续
